PD1联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治

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PD-1抗体SHR-联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC)的随机、对照、开放、国际多中心III期临床研究

抗PD-1抗体(programmeddeath1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是江苏恒瑞研发的SHR-。

甲磺酸阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境，抑制肿瘤生长。

1：病理报告显示为中晚期的原发性肝癌（参加研究的患者需要提供病理切片）；

2：影像报告显示：有可测量病灶（最大瘤体需小于70mm）

3：CP评分为A级（需要通过血常规、凝血功能、肝功能等检查来确定）；

4：巴塞罗那分期为（BCLC分期）C期（即有门脉血管侵犯或肝外转移患者），且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展；

5：患者未经过全身治疗（包括全身化疗或靶向治疗），允许经过局部治疗；

6.若为：阳性患者，HBV-DNA＜IU/ml或＜2copy/mL。

（细节需要中心研究者判断）

患者初筛需提供：

病理报告；

近期的常规检查报告；

近期影像报告；

出入院记录（有住院）等

参研者获益：

1:研究期间相关检查免费；

2：研究药物免费；

3：一定的交通补助；

4：专家定期随访、检测。

患者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：

1.患者自愿加入本研究，签署知情同意书；

2.≥18岁，男女皆可；

3.经病理组织学或细胞学确诊的HCC患者；

4.受试者必须能够提供新鲜或存档的肿瘤组织（福尔马林固定、石蜡包埋的[FFPE]组织块或至少5张未染色的FFPE玻片）及其病理学报告。如果受试者能提供的未染色玻片不到5张或肿瘤组织不可用（例如，因为既往诊断性测试而用尽），在与医学监查员逐例进行讨论之后，根据具体情况可能允许入组；

5.巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期，见附件1）B期或C期，且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展；

6.局部治疗后进展的患者，局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）至少在基线影像学扫描前4周已完成，且局部治疗引起的毒性反应（脱发除外）必须恢复至美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准第4.03版（NCI-CTCAEv4.03）评级≤1级；

7.既往未接受过任何针对HCC的系统治疗；

8.至少有一个可测量病灶（根据RECISTv1.1要求，该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm；既往接受过局部治疗的病灶，根据RECISTv1.1标准明确进展后可作为靶病灶）；

9.Child-Pugh肝功能分级：A级；

10.ECOG评分：0～1；

11.预期生存期≥12周；

12.主要器官功能符合下列要求（在开始研究治疗前7天内）：

（1）血常规检查：（除外血红蛋白，筛查前14天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、未使用药物纠正）：

?中性粒细胞绝对计数≥1.5×/L；

?血小板≥75×/L；

?血红蛋白≥90g/L；

（2）生化检查：（筛查前14天内未输白蛋白）：

?血清白蛋白≥29g/L；

?血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）；

?丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（AKP）≤5×ULN；

?血清肌酐（Cr）≤1.5ULN或Cr清除率50mL/min（Cockcroft-Gault公式如下）

男性：Cr清除率=((-年龄)×体重)/(72×血Cr)

女性：Cr清除率=((-年龄)×体重)/(72×血Cr)×0.85体重单位：kg；血Cr单位：mg/mL；

（3）国际标准化比率（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6秒；

（4）尿蛋白2+（若尿蛋白≥2+，可以进行24小时（h）尿蛋白定量，24h尿蛋白定量1.0g可以入组）

13.若患者患有活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染：HBV-脱氧核糖核酸（DNA）必须＜IU/mL（若研究中心只有copy/mL检测单位，则必须＜2copy/mL），且在研究治疗开始之前至少接受14天抗HBV治疗（依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦）且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者必须按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能在CTCAE1级升高以内；

14.有生育能力的女性：必须同意从签署知情同意书开始直到研究药物末次给药后至少天内禁欲（避免异性性交）或使用可靠、有效方法避孕（请参考4.4.1节）。且在开始研究治疗前的7天内血清HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期。如果女性患者已来月经、尚未达到绝经后状态（连续无月经时间≥12个月，除绝经之外未发现其他原因），且未接受过绝育手术（如子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），则认为该患者有生育能力。

15.对于伴侣为育龄妇女的男性患者，必须同意从签署知情同意书开始直到研究药物末次给药后至少天内禁欲，或使用可靠、有效方法避孕（请参考4.4.1节）。在同一时间段内男性受试者也必须同意不捐精子。伴侣已怀孕的男性受试者须使用避孕套，无须再采用其它避孕方法。

患者若符合以下任何一种情况，将不得进入本研究：

1.已知肝胆管细胞癌、肉瘤样HCC、混合细胞癌及纤维板层细胞癌；

5年内或同时患有除HCC之外的其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组；

2.准备进行或者既往接受过器官或同种异基因骨髓移植的患者；

3.有临床症状的中度、重度腹水即需要治疗性的穿刺、引流者或Child-Pugh评分2（仅影像学显示少量腹水但不伴有临床症状者除外）；不受控制或中等量及以上的胸腔积液、心包积液；

4.研究治疗开始前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的或重度食管胃底静脉曲张、有局部活动性消化道溃疡病灶、持续大便潜血阳性不可入组（基线期若大便潜血阳性，可复查，复查后若仍为阳性，需要进行胃十二指肠镜检（EGD），若EGD提示出血风险的食管胃底静脉曲张则不能入组）；

5.研究治疗开始前6个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；

6.已知存在的遗传性或获得性出血（如凝血功能障碍）或血栓倾向，如血友病病人；目前正在或近期（研究治疗开始前10天内）曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物（允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；

7.目前正在使用或近期曾使用（研究治疗开始前10天内）阿司匹林（mg/天(最大抗血小板剂量）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗；

8.研究治疗开始前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、肺栓塞等；

9.有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）按照纽约心脏病协会（NYHA）标准（见附件5）II级以上心脏功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）研究治疗开始前1年内发生过心肌梗死；（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预；（5）QTcms（男性）；QTcms（女性）（QTc间期以Fridericia公式计算；若QTc异常，可间隔2分钟连续检测三次，取其平均值）；

10.患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥mmHg或者舒张压≥90mmHg）（基于≥2次测量获得的BP读数的平均值），允许通过使用降压治疗实现上述参数；既往曾出现高血压危象或高血压性脑病；

11.在研究治疗开始前6个月内出现重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）；

12.严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折；

13.在研究治疗开始前4周内接受过大手术治疗（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术治疗；

14.不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况；

15.在开始研究治疗之前6个月内曾患肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻：在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确（外科）治疗以消退症状时，患者或许可入组研究；

16.有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气；

17.既往或目前存在中枢神经系统转移；

18.涉及主要气道或血管的转移性疾病（比如由于肿瘤侵犯导致完全闭塞的门静脉主干或腔静脉需要排除入组，门静脉主干是指脾静脉和肠系膜上静脉的汇合处以及肝门静脉分为左右支的分支处）或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴30mm）；

19.有肝性脑病病史者；

20.目前伴有间质性肺炎或间质性肺病，或既往有需激素治疗的间质性肺炎或间质性肺病病史者，或其他可能干扰免疫相关肺毒性判断和处理的肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、尘肺、药物相关肺炎、特发性肺炎或在筛选期胸部计算机断层扫描（CT）图上可见活动性肺炎证据或肺功能严重受损的受试者，允许放射野曾有辐射性肺炎；活动性结核；

21.存在活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且可能复发（包括但不局限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低[仅通过激素替代治疗可以控制的受试者可纳入]）；受试者患有无需系统治疗的皮肤病如白癜风、银屑病、脱发，接受胰岛素治疗的经控制的I型糖尿病或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者则不能纳入；

22.在开始研究治疗之前14天内使用免疫抑制剂或全身激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量10mg/天泼尼松或其他等疗效激素）；

23.在开始研究治疗之前14天内使用强CYP3A4/CYP2C19诱导剂包括利福平（及其类似物）和贯叶连翘或强CYP3A4/CYP2C19抑制剂；

24.已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史；

25.在开始研究治疗之前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗；在开始研究治疗之前2周内口服或静脉给予治疗性抗生素（接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病加重的患者有资格参与研究）；

26.患者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；

27.合并乙肝及丙肝共同感染；28.既往曾接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，或既往接受过阿帕替尼、索拉非尼治疗；

29.允许为控制症状进行的针对非靶病灶的姑息性放疗，必须在研究治疗开始使用前至少2周完成，放疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE1级；

30.在开始研究治疗之前28天内接受过减毒活疫苗治疗，或预期于SHR-治疗期间或SHR-末次给药后60天内需要接种此类疫苗；

31.在开始研究治疗之前28天内接受过其他试验用药物治疗；

32.经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到患者的安全。

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