神介明日之花血流导向装置行业研究

神介系列第一弹

引言

颅内动脉瘤(IntracranialAneurysm，IA)在普通人群中的发病率约为3%～5%，患者每年发生动脉瘤破裂的概率约为0.95%。然而，动脉瘤一旦发生破裂出现蛛网膜下腔出血(SAH)，其致死率可达40%。因此，对于颅内动脉瘤的及时干预非常重要。颅内动脉瘤治疗传统方法为外科夹闭术，血管介入治疗方法包括：电凝介入治疗、球囊栓塞、弹簧圈栓塞、瘤内干扰装置、血流导向装置以及颅内覆膜支架(目前市场主流使用为弹簧圈栓塞及血流导向装置)。近年来，随着介入放射学的不断发展以及新材料和新技术的出现，颅内动脉瘤的介入治疗有逐步替代外科手术的趋势。当前，可解脱弹簧圈栓塞颅内动脉瘤已被证实为安全有效的治疗方式，但对于宽颈动脉瘤、梭形动脉瘤、大型动脉瘤等复杂动脉瘤的治疗仍存在不足。为弥补弹簧圈治疗颅内动脉瘤的诸多不足，一种新型颅内动脉瘤治疗装置应运而生，即血流导向装置/密网支架(FlowDiverter，FD)。

图1：颅内动脉瘤的手术治疗方法

1.血流导向装置概念及原理

血流动力学障碍被认为是颅内动脉瘤发生、进展和破裂的一个主要因素，故动脉瘤的治疗目标将动脉瘤内的血流与载瘤动脉完全隔绝，并恢复正常的生理血流状态。通过血流导向装置的高金属覆盖率和低网孔率设计，对局部血流进行重塑，将载瘤动脉向动脉瘤内的冲击血流导向远端正常血管内，从而减少局部血流对动脉瘤的冲击，同时促进支架内的内皮细胞和新生内膜组织增生，使动脉瘤内的血流动力学情况得以改善，并且可以使功能不全载瘤动脉壁重建。通过流体动力学研究，在使用血流导向装置结合有孔支架行行介入栓塞可以显著减少50～70%血流流进瘤颈动脉瘤腔。血流导向装置FD的出现改变了颅内动脉瘤血管内治疗的理念，将以往的囊内栓塞转向载瘤动脉的重建。

视频微创神通Tubridge

作为年刚开始临床试验的近年新兴神介治疗器械，血流导向装置发展迅速。相对于弹簧圈栓塞，血流导向装置具有以下优势：①由于动脉瘤瘤体内没有金属丝，血栓会逐渐被集体吸收，从而消除占位效应;②不但适用于传统的囊性动脉瘤，而且适用于弹簧圈栓塞无法治疗的巨型囊性动脉瘤、梭型动脉瘤和夹层动脉瘤;③手术时间短，操作简单，安全性相对更高，病人所受的辐射计量显著降低;④可以通过血流重构逐步消除动脉瘤，在降低和防止动脉瘤的远期复发方面更具有优势。

尽管如此，但在临床使用上一般会根据瘤体大小和瘤体与瘤颈比判断治疗产品，窄颈动脉瘤首选弹簧圈栓塞术，宽颈动脉瘤根据瘤体形状选择辅助弹簧圈支架、血流导向装置等。同时，各类方法可以结合使用。

2.血流导向装置分类及结构

目前国内外报道的应用于载瘤动脉的血流导向装置FD主要有五种：①PED(PipelineEmbolizationDevice，美国Medtronic公司)，②SFD(SilkFlowDivertingstent，法国BaltExtrusion公司)，③Surpass(美国StrykerNeurovascular公司)，④FRED(美国Microvention公司)，⑤Tubridge(中国微创神通)。

（1）Pipeline支架

PED自年首次推出以来，年获得“CEMARKING”(符合欧洲标准)许可，年获得美国食品药品管理局的许可，并在北美和欧洲做了多中心临床研究。PED作为一种更安全和更有效的新型治疗方式越来越多地被推广。目前，已从第一代的PEDClassic发展到第二代的PEDFlex和Pipelineshield。第一代PEDClassic是一个圆柱形的自膨式镍钴铬合金(25%铂和75%镍钴铬)支架系统，由48支合金丝编织成密网孔支架，网孔大小为0.02～0.05mm2，完全释放后与载瘤动脉的金属覆盖率高达30%～35%。PEDClassic采用的双金属设计可平衡径向强度和可视度，且铂丝可保证其在释放过程中的可见性。同时，其具有较好的操控性和顺应性，可较灵活地释放并贴附于曲折的血管，并允许侧支和穿支血管的持续开放。PEDClassic直径可在2.5～5.0mm，长度可在10～35mm进行选择，此外多枚支架的套叠使用可较满意地增加其整体长度和金属覆盖率。

图2：美敦力的PIPELINEFLEX

第一代PEDClassic的安全性和有效性已得到大型临床试验证实。然而，在使用过程中发现其有一定的不足，如支架远端难以从保护线圈中释放，输送导丝的推送力不足，同时由于其释放后支架无法回收的特性，使得其在走行迂曲的动脉中一旦出现支架定位错误、头端移位或者贴壁不良，则无法再重新布置，当支架未完全打开或贴壁不良时，尽管可以尝试使用微导管“按摩”或球囊扩张，但也增加了手术操作的复杂性及血管损伤的风险。已有研究证实，PEDClassic的应用对于术者有一定的学习曲线，术后并发症的发生率与术者的操作经验明显有关。

第二代PEDFlex对第一代装置操作中遇到的问题进行了改进，其植入物与PEDClassic保持一致(25%铂钨合金丝与75%钴铬合金丝)，但完全重新设计了支架释放系统，主要改进为：①支架的近端放置在回收垫上，允许支架在释放不超过90%后回收，最多允许2次完全回收后重新植入;②远端的2个四氟乙烯保护袖套取代了原来的保护线圈，无需旋转导丝，且改善了远端着位的精确度，同时支架打开更加容易，通过°旋转，使支架回收更加方便;③改进了头端显影线圈，比原有的头端线圈柔软30%，55°预塑形能更好地在血管中偏转;④推送导丝替换成了应用激光雕刻的海波管，雕刻形成4段与解剖结构一致的、渐进柔韧度的海波管，同时维持了恒定的外径，该设计能够提供足够的支撑力和推送力，输送PEDFlex栓塞器械可到达M1分叉，甚至更远。

图3：PEDClassic到PEDFLEX的产品改进

第二代的Pipelineshield采用磷酸胆碱涂层技术，磷酸胆碱可以抑制血管内皮增生。凝血酶生成试验证实，Pipelineshield较其他血流导向装置的栓子形成发生率明显降低，从而减少血流导向装置术后缺血事件的发生率。

（2）SILK支架

SFD也是第一个经批准用于临床治疗的血流导向装置，于年在欧洲被批准用于治疗颅内动脉瘤。该支架是一种自膨式支架，由48根镍钛合金丝、铂金丝编织制成，释放后支架覆盖动脉瘤颈处的金属部分比例为35%～55%。该支架网孔大小为～um2。新一代的SILK+支架中编有8根铂金丝使支架显影更加清晰，保证支架能准确释放。SILK+支架远端较近端略细，适用于近端和远端直径不同的血管，SILK及SILK+支架释放不超过90%时仍可撤回重新释放。

图4：BALT公司的SILK+

（3）FRED支架

FRED血流导向装置是一种自膨式支架，由镍钛合金丝编织制成，该支架实际包含2个支架，1个支架外层套有另1个支架，支架采用闭环设计，外层支架有较高径向力，内层支架有较低的孔率和较高的金属覆盖率。支架上不透X-射线的螺旋形标记链及支架近端和远端的标记点，使支架有良好的可视性，增加释放的准确性，该支架释放不超过50%时仍可撤回重新释放。年1月该支架获得了FDA上市前批准PMA。

图5：Microvention公司的FRED

（4）Surpass支架

Surpass血流导向装置是由钴铬合金丝编织制成的自膨式管形支架，其金属覆盖率为30%，而网孔的密度为21～32/mm2。到目前已经从一代的SurpassStreamline(SS)发展到SurpassEvolve(SE)，其第一代SS是继Pipeline之后于年FDA批准的第二个血流导向装置。相比SS，第二代SE是一种单层自膨编织型装置，由钴铬合金和12条铂钨丝(用可视性)制成。SE具有不同的直径及长度，而随着直径的不同其构成也有所不同，因而SE可以满足不同人群的需求。直径2.5mm的支架由48根金属丝构成，而直径3mm与4mm的装置则由72根金属丝构成，直径5mm的装置由96根金属丝构成。与其他FD相似，SE外形纤细，可通过0.英寸的微导管进行释放。SE的输送系统完全重新设计，将其预先安装在不锈钢输送导丝上，并预装在导引鞘内。由于SE支架为最新出现的血流导向装置，治疗病例数尚少，其临床安全性、有效性还需进一步观察。

图6：Stryker公司的SurpassEvolve

（5）Tubridge支架

Tubridge血流导向装置是我国研制的一种自膨式血流导向装置，由合金丝编织制成，直径为2.5～6.5mm，长度为12～45mm。大尺寸支架(≥3.5mm)由62根镍钛合金微丝和2根不透线铂铱合金微丝编织而成，较小尺寸支架(3.5mm)镍钛合金微丝数量降至46根。标定直径下网孔尺寸为0.-0.mm2，在动脉瘤颈处其金属覆盖率为30%～50%，在其他位置金属覆盖率为12%～20%，可以达到使动脉瘤愈合同时保证载瘤动脉分支血管通畅的目的。输送时采用0.英寸微导管，支架输送导丝头端为J型，应用“推拉技术”进行释放。在支架中段有回收标志，在该标志前支架均可收回重新释放。

Tubridge的输送器包括输送导丝和导入鞘：输送导丝为具有显影标记的介入导丝，其芯丝材料为镍钛合金，远端缠绕一段V不锈钢组成的柔软绕丝，输送导丝外涂有亲水涂层。输送导丝连同支架一起，预装在导入鞘内，通过输送导丝上的输送膜将支架推入到微导管中，并最终从微导管中释放。微导管具有半刚性的近端杆和柔软的远端，头端具有不透X射线标记。

该支架于年获得CFDA注册认证，为首个获批上市的国产血管重建装置，适用于颈内动脉及椎动脉未破裂囊性动脉瘤的患者。

图7：微创神通公司的Tubridge

从国家器审中心公布关于微创神通“血管重建装置”的医疗器械产品注册技术审评报告来看Tubridge血流导向装置：该临床试验目的为评价申报产品用于治疗“靶病变血管直径2.0mm～6.5mm，瘤颈≥4mm且瘤体最大径≥10mm的颈内动脉及椎动脉未破裂囊性动脉瘤”的安全有效性;临床试验为前瞻性、多中心、随机对照的优效性设计，对照组采用血管重建装置Enterprise合并弹簧圈。从年开始刘建民与李天晓教授团队开始进行PARAT临床实验，是国内神经介入中第一个大型RCT研究，最终实际入组例(试验组82例/对照组62例)患者，主要研究终点为术后6个月动脉瘤完全闭塞率，次要有效性指标为即刻手术成功率，术后瘤体内弹簧圈填塞密度。

图8：Tubridge临床试验主要/次要有效性评价指标结果

由上表临床试验结果表明，试验组和对照组术后6个月动脉瘤完全闭塞率有显著差异，95%可信区间估计表明优效性研究假设成立。证明该产品在临床应用中通过改变患者动脉瘤腔内的血流动力学实现动脉瘤的闭塞，可能伴随急性血栓、血管痉挛、早期或迟发性动脉瘤破裂、载瘤动脉闭塞/狭窄、分支动脉闭塞/血流缓慢、延迟愈合或长期不愈、出血等风险。

3.血流导向装置适应症拓展

年，基于PUFs临床研究结果，PED获得美国食品药品管理局(FDA)批准(