读懂心血管疾病和慢发肾病,除了常规因素,

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高尿酸血症是由肾脏或肾外排泄减少和尿酸生产过多引起的。它受到与尿酸转运蛋白相关的遗传易感性或营养过剩导致的内脏脂肪积累的影响。

高尿酸血症的典型并发症是尿酸单钠结晶引起的痛风。流行病学研究积累的证据表明，高尿酸血症也是血压病、慢发肾病（慢发肾病）和心血管疾病的危险因素。

然而，对于无症状高尿酸血症患者的弱尿酸治疗是否能有效预防慢发肾病或心血管疾病的进展仍有待确定。

一、高尿酸血症的形成原因

高尿酸血症定义为血清尿酸水平≥7.0毫克/分升。血清尿酸主要由肾脏（肾脏排泄）、肠道（肾外排泄）和肝脏（从头合成）调节。这些过程受基于尿酸转运蛋白基因的遗传易感性以及环境因素（如酒精摄入、果糖摄入和营养过剩导致的内脏脂肪积累）的影响。

内脏脂肪堆积引起的高尿酸血症与肝脏通过黄嘌呤氧化还原酶产生尿酸有关，黄嘌呤氧化酶R是一种限速酶，催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤转化为尿酸。黄嘌呤氧化酶R抑制剂和弱尿酸药物是治疗高尿酸血症最好的两种药物。

高尿酸血症分为以下类型：肾或肾外排泄减少型、生产过剩型和混合型。

肾脏或肾外排泄的减少通常与肥胖患者尿酸转运蛋白和高胰岛素血症的遗传变异有关而尿酸的过度产生与内脏脂肪代谢综合征有关，包括2型糖尿病、血压病、血脂异常、和非酒精性脂肪肝。因此，高尿酸血症患者构成了一个病因异质的人群。

二、高尿酸血症与痛风的关系

高尿酸血症的典型并发症是由尿酸单钠晶体引起的痛风和尿石症。虽然男性较女性的血清尿酸水平高，但无论在男性还是女性中，高尿酸血症的定义是血清尿酸水平≥7.0mg/dl，它主要反映尿酸盐沉积的情况。

众所周知，痛风患者的目标血清尿酸水平为＜6.0mg/dl，干预高尿酸血症可预防痛风发作。

三、高尿酸血症与血压病的关系

高尿酸血症也与血压病的发生密切相关。最近，血压病研究中也有报道称，高尿酸血症是患血压病的独立危险因素。随机对照试验表明，弱尿酸药物或黄嘌呤氧化酶R抑制剂诱导的血清尿酸水平降低，可显著降低血压。

在这个实验模型中，通过使用弱尿酸剂非布司他降低尿酸，升高的血压显著降低。在随机、双盲、安慰剂对照试验中，还观察到弱尿酸疗法对人类血压的影响。

在一项单中心研究中，60名血压病前期、肥胖的青少年被纳入研究，并随机接受抗痛药剂、丙磺舒或与其匹配的安慰剂。在2个月时，抗痛药剂组和丙磺舒组的24小时收缩压分别比基线水平下降9.2mmHg和8.9mmHg，而安慰剂组的24小时收缩压则上升1.9mmHg(P0.)。

因此，尿酸可能是血压病发生的一部分原因，但到目前为止，降低尿酸以控制血压的治疗干预方法在临床实践中受到限制。

四、高尿酸血症是慢发肾病和心血管疾病的危险因素

流行病学研究积累的证据表明，高尿酸血症是慢发肾病和心血管疾病的危险因素。在《年血压病研究》中，发表了日本普通人群中尿酸的队列研究，如BOREAS-慢发肾病2、CIRCS和久山研究。

得出血清尿酸水平与肾功能下降相关，是女性总卒中[和心血管死亡风险的独立预测因子。血清尿酸与中风之间的因果关系是《年血压病研究》的一个主题。

虽然有一些研究表明，血清尿酸水平与心血管死亡率风险呈依赖性且显著相关。但是，一项基于社区的大型Framingham心脏研究表明，在校正混杂的临床因素后，基线时的尿酸水平不能预测未来的心血管事件，包括冠心病和死亡。

许多的研究表明，尽管存在许多混杂因素，但在不同人群通过不同的内皮功能测试评估得出尿酸水平升高与内皮功能障碍显著相关。尿酸本身是否是引起炎症、氧化应激和内皮功能障碍的原因仍有争议，但这些途径是尿酸与心血管疾病之间关系的假定机制。

然而，血清尿酸相关干预治疗对慢发肾病和心血管疾病的临床意义仍存在争议。

五、干预高尿酸血症预防慢发肾病和心血管疾病

弱尿酸治疗可分为两大类，即使用弱尿酸剂（如氯普利诺、非布司他和托吡诺司他）减少尿酸生成，以及使用促尿酸药物（如丙磺舒、苯溴马龙和多丁诺拉）增加尿酸排泄。

肾功能不全会减少尿液中的尿酸排泄，增加肾小管中的尿酸结晶、肾结石并发的间质性肾炎，以及肾髓质中的结晶沉积，因此，许多临床试验已经在慢发肾病人群中进行对于高尿酸血症无症状患者，弱尿酸治疗是否能有效预防慢发肾病的进展仍存在争议。

目前弱尿酸疗法对心血管疾病的疗效尚无明确共识。一项小型、双盲、安慰剂对照的随机对照试验（n=80）显示，在近期缺血性中风患者中，抗痛药剂显著降低了颈动脉内膜－中层厚度。

但是，一项多中心、开放标签、盲法终点PRIZE(n=)研究，通过一个独立的核心实验室对无症状高尿酸血症患者进行为期24个月的非布司他治疗，表明并未发现颈动脉粥样硬化进展延迟。

然而，在最初的研究中，心血管事件没有发现显著差异。CARES研究评估了非布司他与抗痛药剂相比的心血管死亡率风险。随后在欧洲进行的随机非劣效性试验（FAST研究）和其他回顾性队列研究表明，非布司他和抗痛药剂对心血管疾病的疗效无显著差异。

由于临床研究通常包括高尿酸血症患者其他的混杂因素，如肥胖、血压病和糖尿病，因此基础实验研究对于确定这些相互冲突结果的潜在机制也很重要。

六、高尿酸血症肾损害和动脉粥样硬化的机制

许多实验研究表明，尿酸在细胞内和细胞外引起内皮细胞功能障碍，从而导致血压病、肾脏和动脉粥样硬化性心血管疾病。它们假设尿酸通过晶体依赖性（细胞外尿酸）和晶体非依赖性途径（细胞内尿酸）诱导的内皮功能障碍影响血压病。

作为高尿酸血症导致慢发肾病进展的机制，尿酸诱导的内皮功能障碍和尿酸盐晶体诱导的NALP3炎症体激活一直是研究的焦点。

此外，积累的证据表明，肾脏和血管损伤与氧化应激增加有关，这不仅是因为细胞内尿酸诱导的NADPH氧化酶依赖性活性氧物种，还因为黄嘌呤氧化酶依赖性活性氧。

最近，有报道称，近端肾小管细胞中的果糖代谢与肾小管间质疾病有关,黄嘌呤氧化酶R抑制剂通过HX补救途径促进腺嘌呤核苷酸的合成，从而改善小鼠缺血后肾损伤，可溶性尿酸通过AMP活化蛋白激酶介导的炎症促进动脉粥样硬化。

心肌梗死后低剂量秋水仙碱可显著降低缺血性心血管事件的风险，表明心血管疾病中存在炎症相关反应。然而，有几份报告表明，与组织损伤有关的是黄嘌呤氧化酶R，而不是尿酸本身。

Furuhashi等人最近报道称，黄嘌呤氧化酶R的血浆活性与血压病相关，与尿酸水平无关。

在实验研究中，巨噬细胞中的黄嘌呤氧化酶抑制导致乙酰化LDL的摄取减少，从而抑制泡沫细胞的形成，黄嘌呤氧化酶R抑制剂减弱小鼠动脉粥样硬化和NLRP3炎症体激活后巨噬细胞IL-1β的分泌。

然而，由于黄嘌呤氧化酶R在人和小鼠之间的组织分布不同，在解释显示黄嘌呤氧化酶R抑制剂对小鼠的器官保护作用的实验数据时必须谨慎。但是，这些报告中的细胞实验包括使用人类单核细胞和巨噬细胞的数据。

从这些基础实验研究的结果来看，尿酸本身、尿酸盐晶体和黄嘌呤氧化酶R很可能通过内皮功能障碍、肾小管间质疾病、血管平滑肌细胞增殖和泡沫细胞形成参与人类血压病、慢发肾病和心血管疾病的发生与发展。

六、嘌呤代谢的新视角：活性黄嘌呤氧化酶R的作用

尽管小鼠黄嘌呤氧化酶R存在于各种组织中，包括脂肪组织，但人类黄嘌呤氧化酶R表达主要在肝脏和肠道中检测到。

黄嘌呤氧化酶R最初以黄嘌呤脱氢酶的形式合成，然后，XDH在特定的病理生理条件下（如组织缺氧）转化为黄嘌呤氧化酶，黄嘌呤氧化酶产生活性氧释放到循环中。体外分析显示黄嘌呤氧化酶结合到血管内皮细胞的顶端表面。

因此，黄嘌呤氧化酶被认为与血管内皮功能障碍有关。最近的方法学进展使测量人类血浆中黄嘌呤氧化酶R活性成为可能，一些研究描述了血浆黄嘌呤氧化酶R活性与临床参数的关联，如体重指数（Bodymassindex,BMI）、胰岛素抵抗、高尿酸血症和肝功能障碍。

据报道，在住院治疗的2周内，糖尿病患者的血浆黄嘌呤氧化酶R活性与肝脏转氨酶显著且独立相关。从器官并发症的角度来看，WashioK等人证明了血浆黄嘌呤氧化酶R活性与血管内皮功能障碍的关联。

此外，据报道，血浆黄嘌呤氧化酶R活性与射血分数保留的心力衰竭相关。选择性黄嘌呤氧化酶R抑制剂托吡洛司他对人、小鼠NASH模型、人主动脉平滑肌细胞和脐静脉内皮细胞的研究显示，血管新生内膜形成的增加受到抑制，提示血浆黄嘌呤氧化酶R可能参与血管新生内膜增生。

结语作者声明：内容由AI生成