解析具有选择性与高水溶性的肾上腺素2B

来源：药渡Cyber

急性心肌梗死后，早期再灌注是减少心脏损伤、改善临床预后的最有效策略。然而，恢复缺血心肌的血流本身可能会引起损伤（再灌注损伤），其中，微血管功能障碍是一个促成因素。α2B肾上腺素能受体被认为参与了这一过程。本文通过高通量筛选（HTS）鉴定了一种新型α2B拮抗剂，并在此基础上进行了优化，并最终获得有效的、具有选择性和高水溶性的肾上腺素能α2B受体拮抗剂——BAY-。优化的关键方面是引入永久带电的吡啶片段，以实现非常好的水溶性，以防止遗传毒性。BAY-剂量依赖性降低α2B激动剂诱导的大鼠血压升高，证明了α2B受体在大鼠血管收缩中的作用。

由于急性心肌缺血的发病率和死亡率仍然很高，迫切需要新的治疗方法。尽管在过去的几十年里，这些患者的治疗有了显著的进步，但在最近的一项研究中，一年的死亡率据报道为14%。急性心肌梗死多由动脉粥样硬化斑块破裂引起，目前对闭塞的冠状动脉进行及时再灌注无疑是挽救心肌组织免于细胞死亡的最重要途径。然而再灌注不仅终止心肌缺血，而且自身也造成损伤，即所谓的再灌注损伤。研究表明，冠状动脉血流恢复可能导致血管通透性增加，导致水肿、血管收缩增强、微栓塞和毛细血管破坏并出血。血运重建造成的损伤可导致无再流现象，这种现象在介入性再灌注后经常出现，并与不良预后相关。

此外，心肌缺血时观察到的高儿茶酚胺浓度可能导致血管收缩，从而干扰小冠状血管的血流（微血管）功能障碍。研究表明，α-肾上腺素能阻断可减轻血管收缩和缺血后左心室功能障碍，从而支持神经机制在心肌梗死中起重要作用的假设。α-肾上腺素能性冠状动脉血管收缩作为应激性稳定性心绞痛的因果机制的证据更大，因为狭窄后的冠状动脉血管对α-肾上腺素能介导的血管收缩作用特别敏感。然而，对于缺血/再灌注，多种机制导致损伤，α肾上腺素受体的相关性仍有待评估。

冠状动脉血流的肾上腺素能调节是主要作为血管收缩剂（α受体）和主要作为血管舒张剂（β受体）的肾上腺素受体之间复杂平衡的结果。冠状动脉中存在α1和α2两种α-肾上腺素能受体亚型，两者都位于血管平滑肌细胞上，介导血管收缩。α1肾上腺素受体在大血管中占优势，而α2肾上腺素受体在微循环中占优势。α2和β2受体主要在心肌代谢需求增加的情况下（如运动时）调节小动脉张力和冠状动脉血流。对于动脉粥样硬化的病理情况，多项研究表明，α-肾上腺素能受体介导的血管收缩作用失衡，β-肾上腺素能血管舒张功能受损，加重了冠状动脉血管收缩。

α-肾上腺素受体介导的冠状动脉血流作用长期以来受到的