生物可降解聚合物冠状动脉支架
2016-12-21 来源：不详 浏览次数：次生物可降解冠状动脉支架研究进展（1）
生物可降解聚合物冠状动脉支架
何国祥
医院
由于药物洗脱支架(drug-elutingstents,DES)的问世、特别是第二代DES的应用，进一步改善了经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗的疗效和安全性。尽管如此，第二代DES仍存在支架内再狭窄（in-stentrestenosis,ISR）需要进行靶病变再次血运重建（repeattargetlesionrevascularisation，RTLR)与晚期支架内血栓（in-stentthrombosis,IST）等问题。从而，促使研发第三代DES即生物可降解支架（biodegradablescaffolds，BDS）。BDS在改进支架平台和抗增殖涂层的基础上，分为三类：无聚合物BDS；生物可降解聚合物BDS；采用完全生物可降解的支架材料而成的BDS。本文介绍其中生物可降解聚合物BDS、以及与此有关的混合技术BDS。
1生物可降解聚合物BDS
植入DES后，IST的原因是多方面的，聚合物涂层的持久存在被认为是最关键的因素。第一和第二代DES耐久性的聚合物长时间残留在冠状动脉内，可引起血管局部炎症、血管愈合延迟、以及为血管内皮粥样硬化提供平台。生物可降解聚合物DES旨在克服以上缺陷，但亦面临生物相容性、聚合物的构成和降解时间、抗增殖剂药物动力学诸多方面的挑战。
1.1博利霉素洗脱支架（Biolimuselutingstents，BES)
BES已经进行了最广泛的研究，主要是BioMatrix-Flex(BiosensorsInc.，NewportBeach，美国加洲)和Nobori(Terumo，Somerset，美国新泽西洲)支架。博利霉素-A9是西罗莫司（雷帕霉素）的类似物，具有极端的亲脂性，有针对性地使局部靶组织吸收，系统（全身）的暴露很少（图1）。这两种支架采用6-9个月内可生物降解的聚乳酸(PLA)聚合物，抗增殖剂于最初30天洗脱45%，与西罗莫司洗脱支架（SirolimusElutingStents，SES）进行比较的LEADERS研究[BES（N=）vs.SES（N=)]共随访5年，与SES比，MACE有减少趋势（22%vs.26%，p=0.07)，肯定的很晚期支架内血栓（VLIST）非常显著地减少（0.66%vs2.5%，p=0.)。其安全性与金属裸支架（baremetalstents，BMS）的比较在COMFORTABLEAMI[BES（N=）vs.BMS（N=)]研究中被证实。随访1年的结果表明，MACE率为4.3%vs.8.7%(p=0.)，IST2.5%vs.3.7%(p=0.25)。ISAR-TEST3、ISAR-TEST4和LEADERS研究均表明VLIST显著低于SES。
图1.BiolimusA9支架
表面浸满Biolimus的可降解聚合物仅在支架杆接触血管内膜面的一侧（电镜扫描图）
Cassese等报告，NoboriBES(N=)与其它DES(N=)比较，平均随访11个月,NoboriBES的RTLR率[OR（95%CI）=0.32(0.10–0.98)]显著低于紫杉醇涂层支架[OR（95%CI）=O.91(0.57-1.46)，p=0.]；NoboriBES与其它利摩斯涂层支架1年的转归类似，安全性没有显著差异。而生物可降解聚合物博利霉素涂层支架在糖尿病患者中的1年转归：与耐久聚合物依维莫斯涂层支架比较，1年的转归结果没有显著差异，提示该支架在糖尿病患者中的实际效果至少不亚于第2代DES。
1.2依维莫斯涂层支架
Synergy支架(BostonScientificCorp，Natick，美国麻省)采用纤溶酶元激活剂聚乙酸-羟基乙酸（PLGA）涂层，其临床经验有限。EVOLVE随机研究显示，全剂量和半剂量PLGA涂层与普罗姆斯（PROMUS）耐久聚合物EES比，6个月支架内晚期管腔丢失（latelumenloss，LLL）为非劣效性(0.10mm±0.25mmvs.0.13mm±0.26mmvs.0.15mm±0.34mm，p=0.19)；靶病变失败（targetlesionfailure，TLF）率2.2%vs.4.1%vs.3.1%(p=NS)；IST均为0.0%。
1.3西罗莫斯（雷帕霉素）支架
包括Excel支架(JWMedicalSystem，中国威海)，Supralimus支架(SahajanandMedicalTechnologiesPt.Ltd.，印度)和Combo支架(OrbusNeich，FortLauderdale，美国佛罗里达州)。CREATE研究（n=）是在中国完成的大型单一目的、前瞻性、多中心注册研究，植入Excel支架后随访3年的MACE率为4.5%；肯定/可能的IST1.0%，其中一半发生在1年后。
ISAR-TEST4研究（n=）比较生物可降解聚合物SES与耐久聚合物DES（第一代CypherSES或第二代XienceEES），I级终点事件显示非劣效性，30天和1年MACE率、术后1年IST无显著差异。
Combo支架采用内皮祖细胞夺获技术，在血管内膜面一侧添加低剂量雷帕霉素，该内皮祖细胞夺获技术是以捕获内皮细胞为目的的CD34抗体在支架的管腔侧涂层，以辨别内皮细胞而形成成熟的内皮覆盖支架杆。早期非随机的REMEDEE研究显示此SES（N=）与TAXUSLiberte耐久聚合物PES（N=59)比，其9个月I级影像学终点支架内LLL为非劣效性(0.39mm±0.45mmvs.0.44mm±0.56mm，p=0.55)。
1.4紫杉醇洗脱支架（PaclitaxelElutingStents，PES）
PAINT研究结果表明，与BMS比较，Supralimus生物可降解聚合物PES9个月支架内LLL显著降低(0.32mm±0.43mmvs.0.90mm±0.45mm,p＜0.)，12个月MACE率为8.6%vs21.1%（p=0.01)，3年MACE率为12.5%vs.33.3%(p＜0.01)。
JACTAXLibertePES(BostonScientific，Natick，美国麻省)是继第一代TAXUSPES后第三代可降解聚合物DES，JACTAXLibertéPES支架设计了polymer微孔结构（图2），以长度16mm的JACTAX支架为例，共有个polymer微粒，仅在支架的外表面有此微粒,每个微粒包含polymer3.4ng（共9.2ug）,总量相当于TAXUSLiberté支架的18分之一；Polymer厚度≤1.0μm。
单中心OCTDESI飞行员研究共60例分成JACTAX高剂量和JACTAX低剂量支架组、及TAXUSLiberte支架对照组[JACTAX高剂量(N=20)vs.JACTAX低剂量（N=21）vs.TAXUS（N=19)]，6个月未覆盖支架杆（uncoveredstentstruts，USS）为7.0%±12.2%vs.4.6%±7.3%vs.5.3%±14.7%(p=0.81)，支架内LLL为0.25mm±0.32mmvs.0.39mm±0.43mmvs.0.24mm±0.44mm(p=0.39)。
图2.JACTAXLiberté支架的聚合物（Polymer）微孔
扫描电镜显示JuxtaposedAbluminal涂层的微孔结构,使用JACTAXLiberté支架的涂层技
术(BostonScientific)。
1.5火鹰（Firehawk）支架（微创公司，中国上海）
年年初公布的由上海微创公司自主研发的“火鹰”（Firehawk）支架临床前研究结果表明，填充于由全自动超微3D打印凹槽中的聚乳酸涂层和雷帕霉素在植入后90d内完全降解和吸收，临床应用结果令人振奋。该支架集BMS和DES的优点于一身，已有24个规格成系列的产品，并获得CFDA批准。迄今，已在国内17个省、区、直辖市60医院广泛使用。
2与生物可降解聚合物相关的混合技术BDS
混合技术支架(Combostent，OrbusNeich医疗，中国香港)应用内皮祖细胞捕获技术旨在加速和增强血管愈合(用稳定的CD34抗体涂层在支架杆的血管腔一面)，而在支架杆的血管内膜面一侧则采用现代DES技术将雷帕霉素涂层于生物降解的聚合物上(图3)。动物实验证明该混合型DES促进靶血管内皮化、减少新生内膜形成和炎症。REMEDEEFIM研究随机入选例分为Combostent(N=)和TAXUSLibertePES(N=59)两组，术后9个月Combo组的支架内LLL（0.39mm）显著低于PES组（0.44mm），P=0.2。ISR发生率分别为8.3%和13.5%(P=0.30)。随访9个月，两组均无IST病例。确定该支架的远期效果需要进一步临床研究证实。
图3.混合技术支架系统（Combo支架）
左:支架杆的血管腔面用抗CD34抗体涂层以夺获内皮祖细胞，靠血管内膜面一侧则用雷帕霉素
在生物可降解聚合物中涂层。右:内皮祖细胞（EPC）夺获技术原理：EPC表面的CD34抗原依附
于支架表面的抗CD34抗体上，以促进靶血管内皮化。
3生物可降解支架的局限性
为了达到充分的不透X线强度，BDS需要更厚的支架杆而增加了交叉剖面截面积（crossingprofile），因此，比现有第二代DES传送性更差；在挑战性病变：包括冠状动脉开口病变、分叉病变、和严重钙化病变中的使用受到限制，实际应用有待评价；基于聚合物的支架在后扩张选择命名血管直径时受限，不能用于传统直径大小的策略和如同金属支架那样用较大直径的非顺应性球囊行后扩张；高压后扩张存在发生支架断裂的潜在危险；因为BDS支架大多是用不透X线的材料制成的，X线造影下的支架可见度不及金属支架。
尽管如此，BDS这一新技术的前景被看好，可能成为介入性心脏病学领域的又一场革命和新的里程碑。
医学界正在发生什么？
