肝动脉灌注化疗在结直肠癌肝转移转化治疗中
2017-7-3 来源：不详 浏览次数：次结直肠癌（CRC）是中国最常见的恶性肿瘤之一，居最常见癌症的第五位。目前，我国结直肠癌的发病率和死亡率仍处于上升趋势。肝转移是结直肠癌最常见的转移模式，也是治疗失败的主要原因。文献报道，15%～20%患者在明确诊断时就即有肝转移，而另外有15%～40%结直肠癌患者在原发肿瘤治疗后出现肝转移。
对于仅有肝转移的结直肠癌患者，手术是患者获得长期生存的主要治疗方式，术后5年生存率约30%~40%，而10年生存率可达到20%。尽可能切除肝转移灶成为结直肠癌肝转移患者的主要治疗手段。但是，尽管外科手术技术不断进步，仅10%~20%患者初始可切除，大部分肝转移患者初始不可手术切除。如何使更多患者从最初不可手术变为可以手术切除，是改善结直肠癌肝转移患者生存的关键所在。
对于初始不可切除的肝转移患者，初始治疗选择通常是全身化疗。多项临床研究证实化疗有可能使结直肠癌肝转移患者的肝转移瘤缩小、降期，从而使不可切除的肝转移患者获得手术切除机会。G.Folprecht的研究结果表明术前化疗的客观有效率与肝转移瘤的再次手术切除率呈明显的正相关。因此一些学者尝试使用更为积极的治疗方案争取较高的有效率和肝转移灶可切除率，如采用5-Fu/CF、LOHP、CPT-11组成的FOLFOXIRI三药方案，研究结果显示FOLFOXIRI方案使结直肠癌肝转移患者手术切除率明显提高，但该方案化疗毒副反应较标准两药方案明显增加，尤其血液学毒性和外周神经毒性，降低了患者治疗的耐受性和依从性。靶向药物与化疗药物的联合也显示出较好疗效。如CELIM研究显示西妥昔单抗联合标准化疗在转移性结直肠癌患者一线治疗中可获得高有效率和手术切除率。但是，靶向药物对患者具有选择性，如西妥西单抗对Ras突变患者无效；另外昂贵的治疗费用也限制了靶向药物在中国结直肠癌患者中的广泛应用。
肝动脉灌注（HAI）化疗在结直肠癌肝转移治疗中的作用已有文献报道。正常的肝组织主要由门静脉供血，而肝转移灶主要由肝动脉供血，通过植入HAI泵可以实现将化疗药长时间、可控制地泵入肝动脉，大大提高了肿瘤组织中化疗药物浓度，同时可减轻对全身的不良反应。氟尿苷（FUDR）是最常应用于HAI的化疗药物，其具有适合HAI的独特药代动力学优势。其95％通过首过效应经过肝动脉代谢，可使肝动脉局部浓度高，而全身浓度低、毒性小。HAI的主要不良反应为胆管硬化所致的肝功能损害包括胆红素升高、转氨酶升高、碱性磷酸酶升高和谷氨酰转肽酶等，其他不良反应包括插管所致的血栓形成、感染、出血、胃十二指肠溃疡等，随着地塞米松的应用和导管技术的改进这些并发症已得到有效的控制。
既往对于HAI的临床研究多采用以FUDR或FU单药为基础的肝动脉灌注化疗与全身化疗相比，研究结果表明，HAI能明显增加肝转移灶的客观有效率，使肝转移灶缩小，但对肝外转移控制欠佳。如Ⅲ期随机对照研究CALGB探讨了FUDR+LV为基础的HAI方案对比FU+LV全身化疗的疗效，一共入组了名无法手术切除的结直肠癌肝转移的患者，结果HAI组和全身化疗组的有效率分别为47％和24％，中位总生存时间分别为24.4个月和20.0个月，肝内病灶的无疾病进展时间在HAI组明显延长（9.8月vs.7.3月)，但肝外病灶的无疾病进展时间在HAI组明显缩短（7.7月vs.14.8月)。在一项Meta分析中，Mocellin等纳入了HAI和全身化疗疗效的10项随机对照临床研究共例不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，HAI和全身化疗的肿瘤缓解率分别为42.9%和18.4%(RR=2.26；95%CI：1.80~2.84；P＜0.)，但两组的死亡风险无统计学差异(HR=0.90；95%CI：0.76~1.07；P=0.24)。
由于HAI的全身不良反应小以及肝外控制欠佳，近年来人们尝试采用HAI联合全身化疗，多个I期研究显示FUDRHAI联合CPT11、奥沙利铂单药或两药方案，患者不良反应可以耐受，且取得了较高的客观有效率。Gallagher等报导了一项回顾性研究结果，39例多次化疗失败（接受过奥沙利铂化疗）的不可切除结直肠癌肝转移患者，接受HAIFUDR/地塞米松联合CPT-11全身化疗，结果获得44%的有效率和20个月的中位总生存。18%患者后续接受了手术或射频治疗，且不良反应可耐受。Kemeny等开展了Ⅰ期临床研究，探讨HAI联合化疗治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者的肝转移灶切除率，一共纳入49例患者，接受肝动脉灌注FUDR/地塞米松联合L-OHP/CPT-11全身化疗，结果92%患者获得完全缓解或部分缓解，而高达47%患者转化为可手术切除。对于其中既往未接受过化疗的患者，57%患者转化为可手术切除。不良反应可以耐受。
我中心开展的一项I期研究评估了全身m-FOLFOX6方案联合肝动脉灌注氟尿苷/地塞米松在不可切除结直肠癌肝转移患者中的最大耐受剂量及有效性，初步结果令人满意，结果发表在CancerChemotherPharmacol()74:。该研究采用化疗泵连续灌注氟尿苷/地塞米松14天，氟尿苷由最初剂量0.10mg/kg/d开始进行剂量爬坡，在第1天和第15天分别给予全身m-FOLFOX6化疗，每4周为一个周期。研究共有35名患者入组，中位年龄60岁，其中14名患者同时合并肝外转移灶，7名患者既往接受过依立替康为基础的姑息性一线化疗。结果显示肝动脉灌注氟尿苷的最大耐受剂量为0.12mg/kg/d，安全性及耐受性良好，剂量限制性毒性为中性粒细胞下降（8.6%）、转氨酶升高（5.7%）和腹泻（11.4%）。其他化疗毒性包括口腔粘膜炎（8.6%）、手足综合症（5.7%）、呕吐（5.7%）和神经毒性（28.6%）。有3例出现肝动脉灌注相关腹痛、1例导管感染、三例导管脱出不良事件。联合治疗对肝转移灶的有效率达到68.6%，肝外转移灶的有效率达到14.3%，全身疾病控制率达到94.3%，其中一线治疗的有效率达到71.4%。有10名患者联合化疗后接受了肝脏局部治疗，如肝转移灶切除术、射频消融术、粒子植入术。生存分析提示在中位随访时间为18.45个月时，中位疾病进展时间为8.23月，中位总生存时间为25个月。
结合国外研究以及我们的经验，我们认为患者接受HAIFUDR联合全身化疗,其不良反应可以耐受，可以获得较高的客观有效率，因此有可能提高肝转移手术切除率。但目前报道均为I、II期临床研究，且多为回顾性研究。因此我们正在开展全身化疗联合FUDRHAI对比单纯全身化疗治疗初始不可切除结直肠癌肝转移患者的随机对照临床研究（NCT），旨在回答在既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者中HAIFUDR联合全身化疗较全身化疗相比，可否提高肠癌肝转移患者手术切除率和总生存时间。本研究年获得中山大学临床医学研究计划项目的资助。
李宇红，医院内科主任医师、消化道组主诊教授、博士研究生导师。兼任广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常委、全国大肠癌专业委员会化疗学组委员、全国大肠癌专业委员会肝转移学组委员、广东省抗癌协会食管癌专业委员会常委、中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员。
主持和参加国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多项基金项目。公开发表论文余篇，其中以第一作者或通讯作者在《ClinicalCancerResearch》,《Cancer》等杂志发表SCI论文近20篇。
主要研究方向：消化道肿瘤（肠癌、胃癌、食管癌、胰腺胆道）和鼻咽癌的临床和研究工作。
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