大动脉炎诊断治疗的研究进展
2017-10-1 来源：不详 浏览次数：次作者：孔秀芳姜林娣
来源：中华医学杂志,,96(27):-.
大动脉炎是一种与免疫相关的慢性非特异性、肉芽肿性大血管性血管炎，多发生于年青女性，在东南亚国家如中国、日本和印度以及中东地区的土耳其等国家常见。大动脉炎呈隐匿性进展，主要累及主动脉及锁骨下动脉、颈总动脉、肾动脉等分支动脉，血管慢性纤维化致管壁增厚、管腔狭窄，相应脏器缺血、功能损害，患者可表现为发热、乏力、体重减轻等系统症状，以及高血压、无脉、血管杂音，头晕等血管受累的症状或体征。自年日本学者报道该病以来，大动脉炎在世界各地均有报道，目前随着影像学技术的提高，大动脉炎的诊出率也有所上升。但是，大动脉炎的研究在风湿病领域内明显滞后，且多为个案报道、病例分析及横断面研究。近年来，国外关于大动脉炎的基础和临床研究已经有所进展，包括疾病的血清学标志物、病情评估体系以及治疗方案等，但国内尚无系统的大动脉炎相关的基础和临床研究，且由于地域和种族的差异性，国外提出的大动脉炎诊断、评估体系以及治疗方案等需要在中国人群中验证才可以在临床实践中应用推广。现将大动脉炎的诊断、疾病评估以及治疗研究进展综述如下。
1．大动脉炎有待建立高诊断效率诊断标准：
年日本风湿病学专家Ishikawa基于例患者的临床和影像学资料提出第1个关于大动脉炎的诊断标准，该标准包括1个必要标准、2个主要标准和9个次要标准。年Sharma等对Ishikawa提出的诊断标准做了修正，去除了必要标准、修改了2条次要标准，同时将大动脉炎的症状和体征纳为主要标准、将30岁前无风险因素的冠状动脉受累的患者作为1条次要标准。修正后的Ishikawa诊断标准，当患者满足2条主要标准或1条主要标准和2条次要标准或4条次要标准时即可考虑大动脉炎，诊断效能提高。但是，日本Ishikawa以及修正的日本标准由于其应用繁琐、所用血管造影技术为有创性及具有放射毒性等不再应用于临床诊断。年美国风湿病学会(ACR)将63例患者与例已确诊为其他血管炎疾病的患者的流行病学资料进行分析归类，提出大动脉炎的分类标准。该标准包括6条，满足3条可考虑为大动脉炎。ACR分类标准敏感度和特异度达90.5%和97.8%[1]。
目前，尽管ACR分类标准广泛应用于临床实验，但该分类标准未提及腹部血管受累，而我们团队的流行病资料提示，在中国人群中近40.4%有腹主动脉及其分支受累，且该分类标准是为了便于临床研究之需，尚未经严格验证。Ishikawa诊断标准和美国ACR分类标准，在印度人群中的敏感度下降至60.4%和77.4%，特异度95%[2]。年复旦大学风湿免疫科团队基于已建立的大动脉炎临床信息数据库，建立了基于中国人群的大动脉炎的诊断模型，同时对Ishikawa诊断标准和ACR分类标准进行了检测，其敏感度和特异度分别为56.57%、94.95%(Ishikawa)和75.76%、85.86%(ACR)[3]，在进一步的验证研究中也得到了类似的结果，中国大动脉炎诊断模型敏感度91.92%，特异度93.94%，则显示了较好的诊断效能。因此，中国大动脉炎诊断模型的提出为中国TA的正确诊断及后续治疗奠定基础，但仍需要进一步验证。
2．目前缺乏全面的大动脉炎疾病的评估体系：
(1)疾病活动性评估：最常用的评估大动脉炎疾病活动性的标准为美国国立卫生研究院提出的Kerr评分[4]，当患者满足以下2条或以上时评判为疾病活动：①全身症状，发热、骨骼、肌肉症状；②红细胞沉降率(ESR)升高；③血管缺血或炎症的特点：跛行，脉搏减弱，无脉，血管杂音，血压不对称；④血管造影异常。印度大动脉炎临床活动性评分(ITAS)，是1种涉及6个系统的疾病活动性评分，其规定由临床医师统计患者过去3个月内新发生的症状或体征，分数相加，总分≥4分表示疾病活动，加入急性时相反应物(APR)ESR或C反应蛋白(CRP)后为ITAS-A[5]。但研究发现，ITAS评估初发大动脉炎聚合效度较差，且对于平稳期患者ITAS-A仍可4分，特异性欠佳[6]。我们在中国大动脉炎人群中对Kerr评分以及ITAS进行了评估，以临床医师全面评估(PGA)为金标准，结果表明在初发大动脉炎中，Kerr评分和ITAS评估疾病活动的敏感度、特异度以及和PGA的一致性分别为98.2%、30.8%及0.38(Kerr)和86.5%、46.2%及0.(ITAS)，特异度和一致性均较差。此外，我们还发现Kerr评分的cut-off值为3时，评判大动脉炎活动期的敏感度和特异度为72.7%和87.2%，区分效能会显著提高。由于ITAS仅包括临床症状和体征，未纳入评估血管受累的影像学方法，其特异度将受到影响。
此外，PGA目前常作为评估患者病情的重要方法，但其主要由临床医师评估，评估结果具有一定主观性，不精确。伯明翰血管炎活动性评分(BVAS)是用来评价累及小或中等血管的血管炎疾病，其包括多系统受累的症状，既往曾有研究利用其评估大动脉炎的疾病活动性，但由于其与大动脉炎受累血管不同，注重评价器官受累症状，而忽视心血管系统受累的表现，且无影像学评估，不适用于大动脉炎的评价。DEI.Tak(diseaseextentindexforTakayasuarteritis)是一种模仿BVAS评分建立的包含71个临床指标的疾病评估体系，在临床研究中应用较少，且评价指标过多，临床可行性差。因此，客观精确的大动脉炎疾病活动性评估体系仍需进一步探索。(2)血清生物学标志物：传统的血清生物学标志物为APR，包括ESR、CRP、血清铁蛋白等。ESR和CRP应用更广泛，但两者缺乏特异性。第二医院的研究表明，7例病理学证实局部炎症细胞浸润的活动期大动脉炎手术患者均无ESR或CRP增高[7]。医院风湿免疫科对例大动脉炎患者活动性进行分析时发现11.9%的稳定期患者存在ESR升高。感染常是ESR、CRP升高的重要诱因，多种因素如免疫球蛋白升高、贫血、血胆固醇水平及血黏度等都会引起ESR升高，因此，ESR、CRP不能真实反映血管局部的炎症状况，需结合临床特点以及影像学表现综合评估。近年来研究发现，血管炎症时，局部免疫细胞和内皮细胞等组织细胞被活化，能分泌正五聚体蛋白(PTX)-3，其在外周血的水平可反映局部的炎症反应[8]，该观点在我们中心大动脉炎患者中也得到验证。此外，外周血白细胞介素(IL)-6、-8、-18和金属蛋白酶(MMP)-9、脂肪因子的水平与大动脉炎疾病活动度相关，在大动脉炎发病过程中具有重要作用[9,10,11,12]。但这些研究结论不统一，这些因子在临床实践中的应用仍较少，其特异性尚需大样本资料的验证。(3)影像学评估：血管受累是大动脉炎的主要临床特征，越来越多的研究表明，临床症状、血清学指标特异度较低，影像学评估局部血管受累状况成为评估大动脉炎的重要手段。以往数字减影血管造影(DSA)是影像学评估大动脉炎血管病变的主要影像学方法，但近年来已经逐渐被血管核磁共振成像(MRA)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)以及超声等更先进、安全的技术所代替。
18F-FDGPET-CT被认为是目前最能反映疾病活动性的影像学手段，Tezuka等[13]报道活动期大动脉炎患者最大SUV值显著高于非活动期患者，其反映疾病活动性的敏感度93%、特异度92%、阳性预测值96%、阴性预测值85%，评估大动脉炎活动最大SUV值的cut-off值为2.1，且其ROC曲线下面积大于ESR和CRP。由此可看出PET-CT在评估大动脉炎患者血管炎症方面具有优越性，但PET-CT也有一定弊端，其不能很好地显示血管结构、有辐射毒性、花费高，目前尚不能在临床实践中普及。由于大动脉炎患者多为年轻女性，PET-CT的辐射毒性限制了其在评估疾病活动性方面反复应用，对于肾动脉受累的患者更需谨慎。
对比增强MRA是在大动脉炎临床实践中应用较PET-CT普遍的一种影像学检查方式，可以完成全身大血管扫描，"黑血"等技术的应用能清晰显示血管壁及其周围组织的炎症和结构改变，具有无辐射、全面评估、敏感性高等优势，研究表明对大动脉炎患者进行对比增强MRA检查，增强剂钆注射后，血管局部平均信号/噪声比值在活动期患者低于稳定期患者，敏感度%，特异度89%，阳性预测值92%，阴性预测值%[14]。我们前期曾建立大动脉炎患者MRA半定量炎症评分系统，包括血管官腔狭窄程度、管壁增厚水平以及管壁强化(炎症)程度，研究发现，活动期和平稳期患者间3项评分均有明显的差异，且总分与疾病活动性指标如CRP、血小板、纤维蛋白原等活动性指标具有中度相关性[15]。因此，MRA在评估疾病活动性方面具有临床可行性，其在评估血管炎症方面仍需要进一步验证和推广。
超声是应用于大动脉炎患者中的最简单、快速、便宜、安全的影像学检查手段，可对体表浅在动脉的结构、管壁水肿、血管阻力和血流速度等情况进行检查。Sinha等[16]利用彩色多普勒超声(CDUS)对19例大动脉炎患者进行双侧颈总动脉、锁骨下动脉、肱动脉、桡动脉、肾动脉、股动脉、腘动脉、胫后动脉、足背动脉以及腹主动脉19个对应的体表位点进行血管狭窄和血流谱的检测，建立了大动脉炎的CDUS评分体系，结果显示该评分与患者ITAS有相关性。此外，超声可清晰显示颈总动脉斑块及测量内膜中膜厚度，这些指标与局部血管病变也密切相关。但是，由于B超不能检查大动脉炎患者常受累的主动脉(尤其是胸主动脉)及深在部位的分支血管，不能对大动脉炎患者进行全面评估。
3．目前尚缺乏高循证等级证据的治疗策略：
由于大动脉炎发病率低，在西方国家更甚，目前尚无研究大动脉炎的国际协组织，也未见治疗的相关随机对照研究报道。欧洲风湿病防治联合会(EULAR)会议提出针对大动脉炎治疗的指南里，除免疫抑制剂外，其他药物证据等级均为3，推荐强度为C[17]，由此可看出目前尚无规范有效的大动脉炎治疗方案。临床实践过程中，多数大动脉炎患者的治疗是基于临床观察性研究或专家的建议。目前，糖皮质激素仍是治疗大动脉炎的基石，糖皮质激素和环磷酰胺是常用联合治疗方案，绝大多数患者开始可达到缓解，但2/3的患者将面临复发或依赖大剂量激素维持。由于长期服用激素和免疫抑制剂将给患者带来高血糖、高血脂、骨质疏松、骨髓抑制、感染等众多风险，且临床随访研究发现目前治疗方案不能改善血管局部炎症反应或官腔狭窄情况，因此更规范有效的治疗方案需要进一步探索。
近年来，生物制剂的出现使得大动脉炎的治疗出现转机，应用较多的是肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6受体拮抗剂。Hoffman等[18]第1次报道了TNF-α拮抗剂治疗大动脉炎的长达4.25年的开放标签实验。研究表明，在15例激素治疗后复发的大动脉炎患者中，加用英夫利西单抗或依那西普后10例患者达到无激素治疗完全缓解，持续1年以上。也有研究表明，TNF-α拮抗剂可使70%～90%的难治性大动脉炎患者达到缓解[19]。IL-6在大动脉炎发病中的机制研究使IL-6受体拮抗剂开始应用于大动脉炎治疗，目前仅有少数关于妥珠单抗治疗大动脉炎的案例，这表明，IL-6单抗对于复发、难治性或未使用过激素治疗的大动脉炎患者均有效，不良反应较少[20]。此外，个别研究对IL-12单抗、CD20单抗在大动脉炎中的应用进行了初步探索[21,22]。由于目前关于生物制剂的应用尚缺乏大规模的随机对照研究，且既往报道仅在外周血水平对治疗效果进行评估，并未观察对血管局部炎症或纤维化增厚的改善情况，因此生物制剂在大动脉炎中的应用仍需要进一步研究。
对于血管严重狭窄、闭塞或动脉瘤形成的患者，手术治疗是解除患者脏器缺血以及改善患者症状的主要方法。肾动脉狭窄导致的难以控制的高血压、主动脉缩窄、缺血性心脏病变等是大动脉炎患者进行手术的指征。目前主要有开放性手术、经皮血管成形术和支架植入术。Miyata等[23]曾对例手术治疗的大动脉炎患者进行回顾性研究，结果表明，吻合口动脉瘤形成是术后严重的并发症，根据Ishikawa预后分期标准，对于3期的患者手术能延长其长期生存率，但对于1、2期患者手术不良并发症将降低患者的生存率。此外，血管再狭窄的发生率也较高，达15%～30%[24]。由于大动脉炎患者管壁存在炎症反应或为瘢痕纤维性增厚、局部存在血流动力学异常，血管不同部位受累时手术方式及时机的选择，手术前、后的药物的维持都是大动脉炎患者手术时面临的困境，目前仍需要进一步研究。
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