婴幼儿血管瘤的发生机制及治疗研究进展

作者：吴奇李养群

单位：中国医医院整形二科

婴幼儿血管瘤(IHs)是新生儿期常见的肿瘤，由毛细血管内皮细胞及其支持组织良性增生所致。患病率占初生婴儿的4%—5%，白种人较其他人种更易发病，男女比例为1：2—1：5，早产儿、低出生体重儿均有较高的发病率。最早期的皮损表现为充血性、擦伤样或毛细血管扩张性斑片。出生后6个月为早期增殖期，瘤体迅速增大，明显隆起于皮肤表面，形成草莓样斑块或瘤体，大小可达最终面积的80%，随后增殖变缓，6—9个月为晚期增殖期。少数患儿增殖期可持续至1岁之后，瘤体在数年后逐渐消退。未经治疗的瘤体消退后，25%—69%的患儿残存皮肤及皮下组织退行性改变，如瘢痕、萎缩、色素减退、毛细血管扩张和皮肤松弛。少部分血管瘤会严重影响功能(如影响呼吸或造成视力损害)及外形。IHs的高风险因素包括早产、宫内缺氧、胎盘功能异常等，治疗上根据血管瘤的部位大小、功能损害程度选择适当的治疗方式。目前，血管瘤的发病机制尚未完全清楚，普萘洛尔等药物有较好的疗效，但药物作用机制也尚未明确。血管瘤发病机制的明确以及血管瘤干细胞的研究是IHs治疗的关键。现对已知的IHs发病机制及治疗方式的最新进展予以综述。

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IHs的发病机制

1.1血管瘤细胞的来源

从血管瘤样本组织中可分离出血管瘤干细胞(HemSCs)和内皮祖细胞(EPCs)。Khan等将血管瘤组织中分离出的HemSCs移植入免疫缺陷小鼠体内，移植处组织发生类血管瘤样病变，将HemSCs(具有CD选择性)移植入小鼠体内7d后可生成人类血管，当HemSCs植入第二受体后，可再次形成血管，此血管表达葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)和分层蛋白，与IHs的免疫诊断标记相同。干细胞植入2个月后，血管数量减少，人类脂肪细胞开始出现。荧光蛋白表达证实了免疫缺陷小鼠体内的血管和脂肪细胞来源于HemSCs，该过程与IHs独特的病程相符合，即形成堆积的“血管”样组织，随后转变成纤维脂肪组织，该研究明确了IHs的细胞来源是干细胞。Huang等发现，从血管瘤样本中分离出GLUT-1阳性的内皮细胞，经3周培养后可转变为间质细胞表型，而GLUT-1阴性的内皮细胞仍保持内皮细胞表型。GLUT-1阳性内皮细胞可经诱导再分化为内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞，显示出其兼有血管瘤干细胞的特性。血管瘤干细胞的特点为:①体外单个细胞克隆性表达。②多谱系分化能力。血管瘤干细胞可分化为内皮细胞、周细胞及脂肪细胞，血管瘤干细胞的扩增可导致周细胞增多。③在第一、第二受体小鼠中形成类血管瘤GLUT-1的血管。Yu等通过Northern杂交和逆转录聚合酶链反应检测增生期血管瘤中特异性细胞表面抗原CD，发现EPCs的存在，证实EPCs直接参与血管瘤早期增生过程。使用类固醇治疗IHs，通过下调血管内皮生长因子(VEGF)的表达，实现抑制HemSCs的增生，证明其在IHs发病中的中心地位。

IHs发展中涉及的血管增生有两种形式，一种是由祖细胞和干细胞发育而来的新生血管(也称血管新生)；另一种是从成熟的血管发出新血管(血管发生)。血管瘤细胞与人胎盘内皮细胞相同的免疫组化表型说明，血管瘤细胞可能是胎盘起源或向胎盘微血管细胞分化。GLUT-1是血管瘤特有的高选择性细胞标记。North等报道GLUT-1在IHs患儿病程所有阶段(增生期，消退中期，消退晚期)均有表达。GLUT-1在正常人大脑及胎盘组织中也有表达，但正常皮肤及皮下组织和其他血管肿瘤或畸形中却未发现。其他胎盘相关血管抗原包括分层蛋白、人免疫球蛋白FC段受体Ⅱ和LewisY抗原等均出现在血管瘤标本及胎盘绒毛膜细胞中，但在正常皮肤及皮下组织的微血管中却未发现。Bree等为了证实IHs是否是来源于胎盘滋养层细胞，选取出生5d至2岁患儿的12个组织样本进行选择性滋养层细胞标记免疫组织化学分析(包括人胎盘催乳素，胎盘碱性磷酸酶及角蛋白7，8，17)结果均为阴性。故认为IHs并非来源于胎盘滋养层细胞，目前已不再认为血管瘤来源于胎盘内皮细胞栓塞。

1.2信号转导通路

信号转导通路在血管瘤的发展中起重要作用。研究已经证实VEGF信号转导的重要性。在正常内皮细胞中，β1整合蛋白可形成肿瘤内皮细胞标志物8(TEM8)和VEGF受体2(VEGFR-2)，通过激活活化T细胞核因子(NFAT)，促使VEGFR-1的表达增加。VEGFR-1更易与VEGF结合，且结合后几乎不传导信号。而VEGFR-2与VEGF结合可强烈刺激内皮细胞的增生。因此，VEGFR-1类似于VEGF的诱捕受体结合并隔离VEGF，阻碍其激活VEGFR-2。相反，在血管瘤内皮细胞中，β1整合蛋白活性降低，VEGFR-1随之显著减少，VEGF水平明显增高，导致VEGFR-2激活增多，内皮细胞大量增生。VEGFR-2信号转导也可激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，血管瘤内皮细胞中VEGF依赖的mTOR信号转导提高缺氧诱导因子1(HIF-1)活性，增加VEGF的表达，激活更多的VEGFR-2，形成信号转导链，增强血管瘤内皮细胞的增殖。雷帕霉素治疗血管瘤的机制为:通过阻止p70S6K磷酸化，降低HIF-1的表达，进而降低VEGF水平，达到减少血管瘤内皮细胞增生的目的。此外，雷帕霉素具有降低血管瘤干细胞自我更新及分化潜能的效应，同时可减少相关细胞的血管形成活性。

1.3其他因素

1.3.1遗传因素

多种遗传因素与血管瘤的发生、发展有关。有文献报道，血管瘤组织中基因发生错义突变，这些基因编码VEGF信号通路以及其他影响血管发育的信号通路中的蛋白质］。此外，在部分IHs患儿中发现编码TEM8和VEGFR2的基因存在错义突变，突变导致整合蛋白-NFAT信号通路抑制，VEGFR1表达下降，NFAT活性降低。Walter等发现，一部分家族性血管瘤与5q染色体变异相关，变异区间存在于5q31—33区域，区域内成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子β受体和血管内皮生长因子受体3与血管生长。

1.3.2缺氧和其他外源性因素

缺氧在IHs发病机制中起重要作用。Hunjan等对例IHs患儿及例患儿的母体行产前风险因素的大样本对照研究评估发现，早产、多胎、母体黄体酮使用、妊娠高血压疾病、先兆子痫及妊娠糖尿病均为IHs的高风险因素，研究进一步证实宫内缺氧环境可诱发血管瘤发生。先兆子痫、妊娠高血压疾病和妊娠糖尿病均可导致宫内缺氧环境，缺氧促进血管瘤生长因子(如VEGF)的分泌。IHs患儿血管瘤组织和妊娠糖尿病的母体胎盘中均出现GLUT-1的表达升高，也证实了缺氧理论。GLUT-1和VEGF表达上调，可导致EPCs的活化。体外实验中，缺氧与雌激素的协同效应可促进血管瘤内皮细胞增生，可能与血管瘤女性患儿较多有关。

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IHs的治疗

2.1IHs的非手术治疗

2.1.1局部β受体阻滞剂

曾经用来治疗青光眼的非选择性β受体阻滞剂马来酸噻吗洛尔偶然被发现对IHs有治疗效果，特别对局限、范围小、表浅、厚度＜1mm的病灶有较好的效果。马来酸噻吗洛尔能安全有效地控制血管瘤的生长，并加速其消退。近年来，已有IHs专用的0.5%胶状缓释剂型问世。对年龄5—24周患儿的随机对照研究发现，使用马来酸噻吗洛尔胶状缓释剂治疗8—16周后，特别是病灶直径＜2.5cm的表浅无溃疡的血管瘤有较好的效果。一般马来酸噻吗洛尔80%被全身吸收入肝脏代谢，推荐使用剂量＜0.25mg/(kg.d)，不良反应包括心动过缓、低血压、呼吸暂停和低体温等。体重＜g、年龄＜44周的患儿不良反应发生率较高。黏膜表面和溃疡区域的使用可能也增加了发生不良反应的风险。一项评估26例血管瘤患儿使用0.5%胶状马来酸噻吗洛尔代谢情况的前瞻性试验研究中，若病灶直径≤2cm，给予0.5%胶状马来酸噻吗洛尔1滴(约0.05mL，含马来酸噻吗洛尔0.25mg)，每日2次；若病灶直径＞2cm，给予0.5%胶状马来酸噻吗洛尔2滴(约0.10mL)，每日2次，在治疗的第16周对患儿进行评估发现，95%均有一定的效果，其中40%患儿治疗效果明显。并对患儿进行血药浓度分析发现，给药剂量和血药浓度显著相关。大剂量给药患儿血药浓度也相对升高，且试验中患儿均未发生并发症，说明马来酸噻吗洛尔安全性较高。

2.1.2病灶内注射皮质醇类

随着β受体阻滞剂的广泛使用，临床上越来越少使用皮质醇治疗血管瘤。病灶内注射皮质醇类一般用于IHs患儿较小局部病灶治疗。Couto等对例局部病灶(病灶直径≤3cm)IHs患儿行氟羟泼尼松龙(用量≤3mg/kg)病灶内注射治疗的研究发现，局限性血管瘤行氟羟泼尼松龙病灶内注射治疗是安全有效的。氟羟泼尼松龙注射剂量＜3mg/kg时，未见明显的局部及全身并发症，由于氟羟泼尼松龙最大血药浓度维持时间较短，故增生期血管瘤需定期反复注射。为降低全身不良反应发生率，每疗程推荐病灶内注射总剂量不超过3—5mg/kg。根据血管瘤分期，各疗程间通常间隔1个月再进行下一疗程治疗。

2.1.3口服β受体阻滞剂

非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔作为IHs全身治疗的一线药物，对增生期血管瘤、消退期血管瘤、肝脏血管瘤和呼吸系统血管瘤都有较好的疗效，但治疗机制尚未完全清楚。现认为作用机制是多方面的，治疗早期病灶组织颜色变淡、病灶变软可能与β2肾上腺素受体作用于血管瘤内皮细胞导致的血管收缩作用有关。Hadaschik等通过免疫组织化学技术发现，β受体大量存在于血管瘤毛细血管上，普萘洛尔通过抑制β2受体收缩血管、促进血管瘤周围细胞收缩来降低瘤体内血流量，随后的血管瘤大小和红色的减退可能与促进血管再生的VEGF信号通路的终止以及诱导内皮细胞凋亡有关。Wong等从血管瘤标本中分离出血管瘤内皮细胞和血管瘤干细胞发现，所有细胞类型均可表达β肾上腺素能受体，并表现出普萘洛尔抑制血管瘤内皮细胞增生的作用，同时发现普萘洛尔可以促进血管瘤内皮细胞的凋亡，并促使血管瘤干细胞脂肪化。Ji等发现普萘洛尔有多种作用，包括抑制VEGF的表达、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，上调凋亡基因p53和Bax，下调抗凋亡基因Bcl-xl。Karimi等通过对1例玻璃体内注射普萘洛尔治疗视网膜动脉血管瘤的研究表明，该方法治疗效果良好且无明显不良反应，但需更多的病例及研究验证。普萘洛尔的严重不良反应主要为低血压、心动过缓、低血糖和支气管痉挛等，但并不常见。Droitcourt等对例年龄＜3岁的IHs患儿使用普萘洛尔治疗后，其中2例出现心血管系统不良反应，51例出现呼吸系统不良反应，3例出现代谢障碍(低血糖或低血钾)，表明普萘洛尔治疗IHs的安全性较好，治疗初期可能出现睡眠障碍、四肢厥冷、腹泻、多梦等症状。普萘洛尔可穿过血脑屏障，其潜在的对神经发育和认知及运动能力的影响受到