生物可降解冠状动脉支架研究及临床应用进展

生物可降解冠状动脉支架研究及临床应用进展（3）

作者：何国祥（第三医院）

完全生物可降解冠状动脉支架

完全生物可降解支架（FullyBiodegradableScaffolds，BDS）的理念由Stack等在年提出，其原理是提供短时间的靶血管支撑，而防止血管回缩、重构和有效管腔丧失，其生物降解周期在2-4年，避免留下金属支架杆，可以减少甚至消除长时间ISR和IST。小样本中显示产生均匀的靶血管新生内膜，提示形成了厚的、稳定的纤维帽。在中膜，则提供长期的扩张性动脉重构并回到正常的血管舒缩状态，免除了永久金属支架增加动脉斑块的易损性、和导致支架周围血管收缩所致的下游血流减少，并从理论上减少了IST和心肌缺血的风险。临床意义尚未被研究所证实，尚不清楚随完全可降解支架的降解，动脉的正性重构及由此获得的临床益处。

Zidar等首次将聚左旋乳酸（PLLA）BDS植入犬股动脉，随访9个月，尽管支架被显著吸收、仅有程度很低的血管炎症，但该技术终因当时尚不能制造出可抑制血管炎症和ISR的聚合物而失败。Tamai等于年报告了首次在人冠状动脉植入BDS的FIM研究结果。

1.主要的完全生物可降解冠状动脉支架

1.1.Igaki-Tamai聚左旋乳酸（PLLA）支架

该支架是首创的BDS，具有奇特的“Z”形螺旋线圈设计,支架杆厚度为μm。此支架需要球囊扩张并加热至80?C自膨胀。研究证明植入后30天内无MACE和IST，随访6个月仅1例重复PCI。另有报告植入后10年OCT检查的结果：靶血管壁已有完整的内皮化。Nishio等报告接受Igaki-Tamai支架治疗10年以上的临床转归，尸检组织学结果表明，支架段有很厚的内皮愈合，而无炎细胞浸润和异物反应。由定量冠状动脉造影测量支架内LLL从6个月时0.91mm±0.69mm减少至3年时0.59mm±0.50mm，同时用IVUS测量的外弹性膜面积由15.0mm2增加至16.9mm2，最小管腔面积（MLA）则从3.64mm2±1.68mm2增至5.18mm2±2.09mm2，提示术后3年时有扩张性动脉重构，IVUS检查证明支架已完全降解。

1.2.依维莫斯涂层聚左旋乳酸（PLLA）可吸收支架

该支架(AbbottVascular；SantaClara，美国加洲)是由PLLA组成。涂层由聚酯-D和左旋丙交酯(PDLLA)组成，是一种随机D乳酸和L乳酸的共聚物，结晶度较高。用依维莫斯浸渍聚合物涂层，PDLLA的涂层控制抗增殖药物依维莫斯（Everolimus）的释放。该支架杆在2-3年降解(图1)。

ABSORBA和ABSORBB研究结果提示，24个月时OCT显示靶血管有光滑的内膜、几乎看不到支架杆，提示支架几乎完全降解。由IVUS测量的靶病变血管平均管腔面积（mLA）、最小管腔面积（MLA）均增大，多数病例恢复正常的动脉舒缩功能，并由给予乙酰胆碱后动脉的舒张而证明。ABSORBEXTEND研究最初入选的例6个月MACE率仅2.5%（MI2%，TLR率0.5%）。

1.3.可吸收镁支架

镁(Mg++)是人体第四个常见的阳离子。镁离子是超过种酶合成的必须物，是ATP酶

的辅助因子。大剂量输注Mg++可以导致血管舒张和缺血络脉的发育，Mg++降解产生负电荷，减少IST。

第一代可吸收金属支架(AMS-1，Biotronik；德国柏林)是由93%的镁和7%的稀有材料组成。在猪模型中，AMS-1支架显示在60天时被迅速内皮化，分解成无机盐，很少伴有炎症反应。PROGRESSAMS研究随访12个月没有死亡、MI和IST病例的证据。但4和12个月TLR高达23.8%和45%。其原因系新生内膜增加和Mg++的径向强度不够，以及支架的迅速降解产生的血管回缩。因此，相继研发了新支架AMS-2和AMS-3。AMS-2支架旨在解决AMS-1支架降解后的血管回缩，通过使用不同的镁合金提供了长时间的机械完整性，不仅具有较高的坍塌压，也具有较慢的降解速度和较长的降解时间。此外，支架杆厚度也从μm减少至μm，支架杆的横截面形状也由矩形变为正方形。这些改进促进和完善了长期机械完整性，增加了径向强度。动物实验研究表明减少了新生内膜增殖。AMS3支架在AMS2支架的平台上设计将可吸收的生物可降解材料控制紫杉醇的释放，由含金属的支架杆和紫杉醇浸渍PLGA涂层组成。IOSOLVE-I研究(n=46)证明6个月支架内LLL为0.64mm±0.50mm、12个月为0.52mm±0.39mm。随访12个月的TLF为7.0%（2例临床驱动的TLR，1例围术期MI），无IST。

经过对原有支架平台进行修改，并将雷帕霉素作为其抗增殖药物。评估该支架安全性和有效性的BIOSOLVE-II研究已经于年启动。

1.4.酪氨酸聚碳酸酯支架

酪氨酸聚碳酸酯（TyrosinePolycarbonate）支架又称REVA支架(REVAMedical，SanDiego，美国加州)，由酪氨酸派生聚碳酸盐岩组成，可降解成水、二氧化碳和乙醇。此外，不透X线，独特的“滑动和锁”（slideandlock）设计提供了灵活性。该设计保持支架植入后急性期的有效管腔获取，并在随后的血管重构时提供额外的支撑。相关的安全性和有效性评价正在由年12月开始的RESTORE研究（N=50）进行，初步的数据(26例)显示技术成功率为85%，4例因推送困难而失败。6个月I级终点为2例TLR。

1.5.Xinsorb生物可降解支架

Xinsorb-BDS是完全生物可降解支架（中国，山东莱芜)，装载雷帕霉素，由PLLA、聚乳酸-CO-乙交酯和聚丙交酯CO-ε-己内酯组成。该支架与ExcelDES(JWMedical；中国山东)比较，16个支架植入猪模型，体外药物动力学表明，雷帕霉素在最初14天内从Xinsorb支架释放78%，组织形态学测定结果表明，Xinsorb-BDS的直径狭窄率在30天（18.6%vs.21.4%）和90天（24.5%vs.27.7%）均显著低于ExcelDES，此外，Xinsorb-BDS的支架杆在90天完全被内膜覆盖。初步结果令人鼓舞。

1.6.其它BDS

包括聚乙烯水杨酸（PolySalicylicAcid）支架：IDEAL-BDS(XenogenicsCorp；Canton，美国麻省)：目前正在进行临床前评价。

梅利霉素涂层聚左旋乳酸支架：DESolve支架(ElixirMedicalCorporation,Sunnyvale,美国加洲)，有一个类似的PLLA可吸收支柱，涂有梅利霉素（myolimus，3μg/mm2)，即雷帕霉素靶蛋白大环内酯抑制剂，与雷帕霉素类似。支架在1-2年之间降解吸收。OCT显示6个月时98.7%的支架杆被新生内膜覆盖。

下一代DESolveNx支架(络利莫斯novolimus，具有活性的雷帕霉素代谢产物，5μg/mm2)正在进行临床评价。

ReZolve支架(RevaMedical,SanDiego,美国加洲)用络氨酸聚碳酸酯而不是聚左旋乙酸（PLLA），用西罗莫斯（雷帕霉素）洗脱，正在进行RESTORE临床研究，已入选50例。

动脉重构技术生物可降解支架（ArterialRemodelingTechnologiesBioresorbableScaffold，ART-BDS，NoisyleRoi，法国巴黎)系非药物洗脱BDS，是聚乳酸（PLA）支架杆，由无定形聚合物、没有抗增殖药的PDLLA制造。提供5-7个月的暂时支撑，18个月被完全吸收。动物试验中没有MACE。评价临床结果的ARTDIVAFIM研究已在法国开始招募病人。

AmaranthPLLA-BDS(AmaranthMedical；MountainView，美国加洲)和OrbusNeich-BDS（中国香港）正在进行临床前评价。

其它正在研究之中的BDS还有多种。

2.生物可降解支架的局限性

为了达到充分的不透X线强度，BDS需要更厚的支架杆而增加了交叉剖面截面积（crossingprofile），因此，比现有第二代DES传送性更差；在挑战病变：包括冠状动脉开口病变、分叉病变、和严重钙化病变中的使用受到限制，实际应用有待评价；基于聚合物的支架在后扩张选择命名血管直径时受限，不能用于传统直径大小的策略和如同金属支架那样用较大直径的非顺应性球囊后扩张；高压后扩张存在发生支架断裂的潜在危险；因为BDS支架是用不透X线的材料制成的，X线造影下的支架可见度不及金属支架。

3.展望

与第一、二代DES相比，BDS显示减少VLIST，改善长期预后，许多试验仍在进行中。血管造影、血管内成像和临床数据显示了这些新技术的可接受性、安全性和有效性。然而，目前尚不清楚是否可将VLIST减少至最少，尤其是这些晚期事件也在接受BMS治疗的患者中被观察到，鉴于这些并发症致命的严重后果，目的应当是根除、而不是使这些VLIST事件最少化。BDS与DES技术之间具有根本的理念区别：BDS旨在从永久性的“金属牢笼”中“解救”出靶血管，因此，BDS技术在植入血管腔内的支架可降解方面具有理论优势。BDS也促进了血管舒缩功能的恢复，间接促使血管完整性的恢复，这种治疗的全过程被命名为“血管修复性治疗”。

预期BDS技术不仅消除VLIST的风险，也有助于恢复靶血管的生理功能。在BDS能够被接受作为治疗冠状动脉疾病终极器材以前，进一步技术开发和临床评价是需要的，这一新技术前景被看好，可能成为介入性心脏病学领域的又一场革命。