颅内出血后的抗栓治疗

前言：

颅内出血(ICH)是指脑实质或者脑室任何部位的出血，其特征是血液外渗进入一个或多个颅内腔室。根据出血的解剖位置将其细分，包括脑实质和/或脑室、蛛网膜下腔出血。按临床和放射学特征（出血量的多少、位置、病因和治疗）分层，颅内出血有很高的发病率和死亡率。

不幸的是，许多脑出血患者往往有抗血栓治疗的适应症。依据目前的研究，这通常由医生自行决定抗血栓药物的适应症、风险、益处和替代方案。我们对现有数据进行了审查，以期帮助回答这个困难的问题。

颅内出血：

脑实质内出血(IPH)是指脑实质内的出血，病因可以是自发性的，也可以是外伤性的。自发性或非创伤性IPH约占急性卒中病例的6.5-19.6%，与缺血性卒中相比，IPH与较高的死亡率相关。IPH的1年生存率约为40%，10年生存率为24%。高血压是自发性IPH的主要危险因素。原发性IPH占IPH患者的78~88%，病理生理学上小动脉受损或小动脉破裂，最常见的原因是高血压或脑淀粉样血管病(CAA)。继发性IPH病因多为异质性，其潜在病因包括创伤、凝血障碍、脑静脉窦血栓形成、烟雾病、血管炎、肿瘤、缺血性卒中的出血转化，或因霉菌性动脉瘤破裂或血管畸形(表1)。出血位置,即出血部位或脑叶不仅是确定病因的重要鉴别因素，也是预测出血复发的重要鉴别因素。这将在“恢复抗血栓治疗的重要注意事项”一节中详细讨论。表一原发或继发脑出血的病因原发性病因：继发性原因：高血压缺血性卒中出血转化脑淀粉样血管病变药物滥用血管畸形：动脉瘤动静脉畸形静脉血管瘤海绵状血管瘤硬脑膜动静脉瘘

凝血病：

遗传

获得性

医源性（抗凝、抗血小板）

肿瘤创伤血管炎烟雾病静脉窦血栓形成

脑室出血(IVH)是指脑室系统出血。IVH可以是原发性的，也可以是继发性的，如由于脑实质或蛛网膜下腔的血液外渗而出现脑室出血。IVH的潜在病因包括动静脉畸形或瘘破裂、凝血障碍、脉络膜丛肿瘤和室间隔病变。

脑实质外出血：

脑实质由三层组织与颅骨最内层区分。颅骨内层与硬膜之间的潜在空间称为硬膜外腔，硬膜与蛛网膜层之间的空间称为硬膜下腔。蛛网膜和软脑膜之间的空间称为蛛网膜下腔。这些腔中任何部位都可能是血液积聚的部位，其死亡率和发病率，病因和治疗方法各不相同。

蛛网膜下腔出血可分为动脉瘤性或非动脉瘤性。除创伤原因外，蛛网膜下腔出血最常见的病因是脑动脉瘤破裂（80-85％）。动脉瘤通常在颅内动脉的分叉上形成，这是由于两个分叉之间的血流动力学应力造成的。与动脉瘤破裂风险增加相关的危险因素包括黑人、西班牙裔、高血压、吸烟、酗酒、使用拟交感神经药物以及大于7mm的动脉瘤。其他非动脉瘤性、非创伤性蛛网膜下腔出血病因包括中脑周围蛛网膜下腔出血、硬脑膜动静脉瘘、动静脉畸形、静脉窦血栓形成和血管病变，包括血管炎、可逆性血管收缩综合征和可逆性后部脑病综合征。

硬膜下出血是由硬脑膜和蛛网膜之间的桥接皮层静脉的拉伸和撕裂引起的。这些血肿不受附着骨膜的限制，因此可以穿越缝线。硬膜下出血常见于老年人，由于与年龄相关的脑容量减少，蛛网膜下腔的扩大，从而增加了桥接静脉的张力可能会自发发生。硬膜下出血的其他更常见病因包括创伤，凝血障碍性疾病以及硬脑膜转移性疾病。

硬膜外出血可能是由于动脉损伤（最常见的是脑膜中动脉）或静脉窦损伤所致。通常，在成年患者中，多伴颅骨骨折。

抗栓药物的分类

抗血栓药物长期以来一直在临床使用，是最常见的处方类药物之一。有很多药物可供选择，药物的选择应在预防血栓栓塞事件和限制潜在副作用之间保持平衡，其中最令人担忧的并发症是脑出血。最广泛使用的两类抗血栓药物包括抗血小板药物和抗凝血药物。

因为血小板在动脉循环血栓的形成和后期中起着核心作用，所以抗血小板药物是心脑血管疾病治疗的基础。阿司匹林是最常用的抗血小板药物，通过选择性和不可逆抑制血小板环氧合酶-1来干扰血栓形成。阿司匹林单药治疗的有效性已经通过明显减少血栓事件复发的风险来证明，而与性别，年龄或血管危险因素无关。这一益处伴随着明确但很小的脑出风险，估计每个患者年发生0.2例脑出血。

噻吩吡啶是另一类抗血小板药物，常用于单药治疗或与其他抗血栓药物联合使用。这些前药的活性代谢物可逆或不可逆地阻断血小板表面的P2Y12受体，抑制腺苷-5-二磷酸的促聚集作用。氯吡格雷是同类药物中被研究最广泛的一种，与阿司匹林单独治疗相比，它改善了患者的预后，但并未显著增加脑出血的风险，前者为0.35%，后者为0.49%。然而，与阿司匹林不同的是，患者之间的血浆浓度和抗血小板作用可能会随着吸烟、体重指数、基因多态性以及与CYP2C19和CYP3A4同工酶代谢的其他药物的共同使用而变化，最显著的是质子泵抑制剂、亲脂性他汀类药物和钙通道阻滞剂。

目前已经研发很多新药来克服这些限制。普拉格雷是另一种噻诺吡啶类药物，与氯吡格雷相比，它的起效速度更快，且没有明显的代谢变动性证据。与氯吡格雷相比，尽管增加脑出血的风险，但普拉格雷明显降低了高危患者的缺血性事件的发生。另一种抗血小板药物替格瑞洛也作用于P2Y12受体。然而，与噻吩吡啶不同，它不是前药，因此不依赖于CYTP的代谢来激活，因此个体间差异较小。一项研究发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的单药治疗显着降低了急性缺血性卒中，急性冠状动脉综合征，心源性猝死和全因死亡率，而ICH的差异可忽略不计，为0.3％和0.2％。后来比较了替格瑞洛和阿司匹林，发现替格瑞洛在减少缺血性事件复发方面并不优于阿司匹林，但ICH的风险仍然很低。

西洛他唑是一种磷酸二酯酶3抑制剂，传统上用于外周动脉疾病患者，最近发现它在减少亚洲人群缺血性血管事件方面并不逊于阿司匹林，观察到使用西洛他唑脑出血的发生率更低。最近关于西洛他唑联合治疗卒中二级预防的试验正在等待发表。

糖蛋白IIb/IIIa抑制剂是一组有效的抗血小板药物，可阻断血小板聚集的最终共同途径。临床使用的药物包括阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。由于临床适应症范围狭窄，且与脑出血发生率增加有关，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的使用通常谨慎。

在抑制两条途径优于一条的假设下，尝试联合使用抗血小板药物在发挥抗血小板治疗作用和出血风险方面产生了好坏参半的结果。长期以来，氯吡格雷和阿司匹林联合应用于双重抗血小板治疗(DAPT)一直是心血管疾病的标准治疗方法，在心血管疾病中，血栓形成的风险在很大程度上超过了心脏组织出血的风险。然而，与氯吡格雷单独比较，发现DAPT会增加出血的风险，包括脑出血成倍的增加。然而，也有例外发现，如颅内动脉粥样硬化或急性缺血性事件后短期使用等特殊指征与脑出血风险增加无关。双嘧达莫可降低所有血管疾病、非致死性卒中和非致死性心肌梗死的死亡率。当作为阿司匹林和缓释双嘧达莫的联合用药时，研究人员发现ICH的发病率略有增加，0.9vs0.5%。与单独使用氯吡格雷相比，两种药物的主要疗效并无差异，且增加了脑出血的风险。此外，与单独使用阿司匹林或氯吡格雷进行长期治疗相比，西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷联合使用对高危患者更有效，而不会增加脑出血的发生率。

抗凝药物在血栓事件的治疗和预防中也起着不可或缺的作用，但是，与抗血小板药物一样，抗凝药物同时也会增加出血的风险。

肝素通过催化抗凝血酶的作用来间接地阻止血栓的形成和脱落。尽管会产生剂量依赖性出血并发症，但除了接受急性心源性卒中早期治疗的患者外，在大多数符合肝素适应症的患者中使用肝素的与脑出血风险的显著增加无关。

华法林是一种口服维生素K拮抗剂，可抑制肝脏合成凝血因子II，VII，IX和X，数十年来一直是抗凝治疗的主要药物。然而,多个观察性研究和随机试验报道,即使治疗水平（国际标准化比率（INR）始终在2到3之间），未服用华法林的人群相比，使用华法林的脑出血风险成倍增加,年度脑出血的风险0.2%-0.4%/人/年之间。除了脑出血风险增加外，回顾性证据表明，华发林治疗是脑出血初期出血量增加以及脑出血后预后不良的独立危险因素。这些因素限制限制了华法林的使用，导致了治疗和预防血栓事件新药物的研发。

达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和伊多沙班通常被称为非维生素K口服抗凝剂(NOACs)，通过直接抑制Xa因子或凝血酶来抑制血栓形成。研究表明，与华法林相比，NOAC具有良好临床获益，急性缺血性卒中及脑出血和死亡率均降低。尽管与华法林相比NOACs获益明显，但与未接受口服抗凝药或正在接受阿司匹林单药治疗的患者相比，NOAC确实会增加脑出血的风险。

抗凝剂和抗血小板药物的联合应用已在多项随机临床试验中得到评估，其中大多数显示脑出血发生增加。然而，这种风险在某些临床环境中是可以接受的。最近在稳定动脉粥样硬化疾病患者中发现了一个例外，在这些患者中，在阿司匹林中添加低剂量利伐沙班证明在减少卒中复发方面比单独使用阿司匹林更有效，但在脑出血发病率方面没有显著差异。

缺血性中风和出血的风险：评分工具

与对照组相比，非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中的风险更高。已经研发了很多卒中事件的风险分层评分工具用于评估抗血小板治疗。最常用的计分工具是CHADS2和CHA2DS2-VASc。这些评分的其他变化包括肾功能障碍，如R2CHADS2评分，以提高其预测。ATRIA卒中风险评分还包括肾功能障碍和蛋白尿。在常用的评分工具中，CHA2DS2-VASc评分是唯一可用于选择风险最低但不需要抗凝治疗的患者的工具(表2)。心脏和肾脏功能障碍以及炎症的生物标志物已经被用于评分系统，因为它们会增加卒中的风险。ABC卒中风险评分是另一种包括心肌肌钙蛋白和B型利钠肽的评分工具。

表2缺血性和出血性卒中危险分层评分

口服抗凝是预防房颤脑卒中最有效的方法。然而，降低卒中风险的益处必须与大出血的风险进行权衡。已经开发了各种工具来评估出血的风险，例如HAS-BLED评分，HEMORR2HAGES，ATRIA，ORBIT和MBR因子评分（表2）。年欧洲心脏病学会(ESC)指南提供了这些危险因素的列表，包括高血压、INR的不稳定、增加出血风险的药物和每周饮酒超过8杯的过量饮酒。这些风险评分都被发现有一定的预测价值;然而，与与HAS-BLED评分相比，它的预测效用较低。这些评分的临床用途是提醒临床医生在常规就诊时应密切监测的患者，而不是劝阻有抗凝治疗适应症的患者拒绝抗凝治疗。

出血后是否应该及何时开始应用抗血栓药物

考虑到未使用抗血栓药物患者的脑出血累积复发风险为1-5%，在脑出血后恢复抗血栓治疗的决定需要慎重考虑。重要的是要权衡潜在的致死性脑出血进展或复发的风险与血栓栓塞事件相关的发病率和死亡率。，因为在临床实践中所看到的可变性，这个决定变得更加具有挑战性。对于脑出血患者，美国心脏协会/美国卒中协会目前的建议如下：如果抗血栓治疗的适应症很强，抗凝或抗血小板单一治疗可能会在非脑叶出血后重新开始;然而，对于非瓣膜性房颤患者，在发生自发华法林相关脑出血后，不推荐长期使用华法林抗凝。欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyforCardiology)最新的指南同样含糊不清:如果脑出血的病因得到治疗，房颤患者的抗凝可在出血后4~8周后重新开始，如果恢复抗凝，应考虑低出血风险的抗凝药物。为了更好地规范当前的建议，最近进行了一些荟萃分析，尽管受到现有数据的观察性的限制，但结果是一致的。

年，一项针对8项研究的大型荟萃分析探讨了抗凝治疗与脑出血复发之间的关系。大约38%的人在脑出血后10到39天内重新开始抗凝治疗。在恢复的人群中，与未恢复抗凝的人群相比，血栓栓塞事件更少，两组脑出血复发情况相似。年进行的另一项系统回顾和荟萃分析包括10项针对名维生素拮抗剂相关脑出血患者的观察研究，其中华法林是唯一重新处方的药物。恢复华法林治疗的患者中，脑出血复发率6.7%，而未恢复抗凝治疗的患者中，这一比例为7.7%。在其他一些荟萃分析中也发现了类似的结果。共识是，在原发性ICH后重新开始抗血栓治疗与较低的缺血性和血栓栓塞事件风险相关，如果在脑出血后2周后开始，则没有明显的复发风险，抗凝药物恢复的适当时间大约为4周。最可靠的数据来自最近发表的在英国完成的RESTART试验，这是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点试验。入组颅内出血后平均76天内的名患者，以1比1的随机分组抗栓治疗组或未抗抗栓治疗组。中位随访时间为2年。名抗栓组患者中有12名患者发生脑出血，而未抗栓治疗组的名患者中有23名发生了脑出血（危险比0.51，p=0.）。抗栓治疗组有39例发生重大血管闭塞事件，而未抗栓治疗组有38例。据我们所知和对现有文献的回顾，在有早期适应症和抗栓药物治疗的患者中，这是迄今为止唯一一项确定了ICH后恢复抗栓治疗安全性的随机对照试验。作者的结论是，与抗栓治疗在缺血性血管疾病二级预防中获益相比，脑出血复发的风险可能很小。

恢复抗栓治疗时的重要注意事项

虽然最近的文献总结建议在原发性脑出血后应重新引入抗栓治疗，但由于脑出血复发的多因素性质，在恢复治疗之前需要考虑许多因素，包括出血的病因、大小和解剖位置。当然，应该考虑恢复的药物种类，抗凝治疗的适应症，以及每个患者的个体风险因素。

在评估ICH复发风险时，应考虑年龄、男性、CAA、亚裔等多种不可改变的危险因素。在老年人中，脑出血风险的增加可以归因于较高的CAA患病率和更多共病的发生。然而，考虑到伴随疾病负担的增加，抗栓治疗的适应症可能更加明确，因此年龄不应是最终的决定因素。除了年龄外，种族也在脑出血复发中起作用。在比较vkas和NOACs的两项主要试验中，发现与非亚洲人群相比，亚洲人群使用华法林、达比加群和阿哌沙班的脑出血风险更高，这可能表明在这一人群中抗凝治疗的方法更为谨慎。此外，根据一项大型国际病例对照研究，可改变的危险因素占ICH人群归因危险的88.1%。因此，在脑出血后恢复抗凝血药物前应处理的共病因素包括高血压、高脂血症、肥胖、吸烟、过度饮酒和非法药物使用。

原发性脑出血的潜在病因也应该被考虑。研究表明与自发性脑出血患者相比，创伤性脑出血患者恢复抗凝治疗后的脑出血复发率较低。相反，患有CAA的患者发生脑出血的风险明显增加，MRI上提示微出血的数量与复发的风险直接相关。此外，与CAA相关的脑出血更容易发生脑叶出血，脑叶出血比皮层脑出血更容易复发，分别为5-14.3%和1.3-2.9%。这些出血往往体积更大，预后更差。

在抗凝治疗的适应症方面，多数研究将房颤列为首次脑出血后最常见的抗凝原因，其次为人工心脏瓣膜、静脉血栓栓塞、既往缺血性卒中或心肌梗死;人工心脏瓣膜的患者是ICH后恢复使用抗血栓药物的最可能的指征。在这些适应症中发现房颤患者重新开始抗凝治疗在死亡率方面有显著的获益。

何时恢复抗栓药物治疗？

尽管脑出血后恢复抗栓药物的最初决定可能很困难，但恢复何种抗栓药物以及何时恢复同样重要。在脑出血后的急性情况下，如果出血停止和影像学上血肿体积稳定，使用临时的非肠道抗凝血剂来预防DVT/PE基本上是安全的。与此相符，当前的美国指南支持从发生脑出血后第1天到第4天之间具有DVT/PE风险的患者开始预防性使用低分子肝素或普通肝素。此外，在脑出血急性期发生近端DVT或非致命性PE且未接受治疗性抗凝的患者中，致命性肺栓塞的风险显着增加。

对于人工心脏瓣膜和瓣膜性房颤患者，抗凝治疗的推荐只有一个，即维生素K拮抗剂。虽然多项回顾性研究和荟萃分析表明，在脑出血后恢复维生素K拮抗剂是安全的，但药物依从性和常规监测是必要的，因此应根据患者的情况考虑恢复治疗。恢复维生素K拮抗剂治疗后，INR控制良好的患者与未服用抗凝药物的患者相比，大出血和血栓栓塞更少。相反，超过指南INR推荐值患者的脑出血发生率更高，与预期一样，低于指南INR推荐值的患者发生血栓栓塞的风险更高。因为增加了血栓栓塞事件的风险，抗凝起始时间对这一患者群体特别重要。考虑到这一点，有人建议在ICH发病后2周恢复维生素K拮抗剂，如果血肿体积小且脑出血病因得到治疗，恢复维生素K拮抗剂可能更早。然而，在发病后10天内恢复治疗的患者中，发现早期维生素K拮抗剂启动与脑出血增加之间存在关联。

对于所有其他需要长期抗凝的适应症，有许多已批准的抗凝药物可用，而关于何时开始使用抗凝药物的共识就更少了。考虑到关于这一主题的大多数研究都集中于恢复维生素K拮抗剂治疗，既往脑出血患者被排除在NOACs试验之外，我们对患者恢复使用NOACs的结果知之甚少。在他们最初的临床试验中，与NOACs相关的脑出血似乎没有维生素K拮抗剂严重，初始血肿体积更小，血肿增大更少，功能预后更好。此外，最近发表的一篇文章表明，脑出血后恢复服用NOAC和华法林治疗的患者，一年缺血性中风和脑出血复发的发生率都较低。此外，快速、特异、抗凝逆转的可用性提示NOACs可能是抗凝恢复的最佳选择;然而，什么时间衣服的问题仍然存在。综述的文献建议在脑出血后3天至30周恢复抗凝治疗。

在脑出血后应用抗血小板药物方面，存在一些共识。倾向于冠心病或缺血性脑血管病一级预防的患者中，没有明确的恢复抗血小板治疗的指征。在年之前，关于既往脑出血患者恢复使用抗血栓药物的风险数据有限。根据最近的数据，正如RESTART试验所证明的，在中位时间为2.5个月时恢复抗血小板治疗并不会增加颅内出血的风险。

抗栓药物的替代

对于高出血风险的房颤患者，可以考虑非药物治疗。抗凝治疗有反复出血、跌倒发作或血小板减少的风险，具有很高颅内和全身出血的风险。左心耳(LAA)是血栓形成的常见部位，约占房颤患者血栓起源的90%，因此，该部位的切除、结扎或封堵等手术已被证明可降低血栓栓塞的风险。

两项随机试验PROTECTAF和PREVAIL对WATCHMAN装置进行了研究，研究证明了经皮左心耳封堵的功效，可将卒中和心血管事件的相对风险降低40％。WATCHMAN装置是一个自膨，镍钛框架结构，有各种直径，以适应不同的心耳的大小。随着操作人员的经验越来越丰富，设备植入的并发症从8.7%下降到4.5%。另一种血管内装置是Amplatzer心脏封堵装置(Amulet)，在欧洲国家已经开始使用，但在美国尚未获得FDA批准。muletIDE试验是WATCHMAN设备和AMPLATZERAmulet设备之间的第一次随机对照试验。在回顾性研究中，这两种装置都显示年卒中风险相似。目前，受益于WATCHMAN装置的患者需要短期抗凝;然而，有一些数据表明，抗血小板治疗可能用于不适合抗凝治疗的患者。ASAP研究的结论是，不需要华法林转换就可以安全地植入WATCHMAN装置，取而代之的是6个月的抗血小板治疗。

另一种FDA批准的装置是LARIAT系统，它包括经皮左心耳封堵及经心包和经房间隔入路封堵。一项包括例患者的研究报告，其5mmG残余漏发生率为94％，大出血率为9％，过程中心包积液为16％，左心房血栓为4.8％。

可以经心内膜或心外膜进行左心耳手术切除。手术过程包括切除、结扎或封堵，可开胸手术或经胸腔镜手术。病例荟萃分析显示，包括卒中在内的神经事件降低。对有症状的房颤患者可以行导管消融治疗。然而，据报道，20~40%的患者术后房颤会复发。导管消融不应该认为是房颤的主要治疗方法，而应该是对症治疗。最近的CABANA试验表明，与药物治疗相比，接受导管消融治疗的患者的中风或死亡没有显著降低。

最后，另一组可能特别受益于LAA封堵装置的患者是房颤伴头颅MRI提示大脑微出血的患者。大脑皮层微出血在脑淀粉样血管病患者中很常见，这部分患者有较高颅内出血及再出血的风险。CROMIS-2是一项观察性前瞻性研究，发现房颤，近期卒中/TIA伴微出血的患者与非微出血患者相比，治疗性抗凝治疗发生症状性ICH的风险高3倍。

结论：

尽管对观察性回顾性研究的全面回顾可以帮助管理脑出血后需要抗栓治疗的患者，但有关随机临床试验可以更好地回答这个问题以及得出恢复抗栓治疗的最佳时机的高质量证据。最可靠的数据来自RESTART的研究，该研究是PROBE设计试验，得出的结论是脑出血复发的风险很小，抗血小板治疗在血管闭塞性疾病二级预防中的益处可能超过了这一风险。恢复抗凝的决定仍然没有答案，因此需要随机对照试验来更好地评估复发性ICH的风险和益处。

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