严重脑外伤后静脉血栓栓塞的抗凝预防前瞻性

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邓付星胡成欢翻译赵双平校对

摘要

目的：静脉血栓栓塞症(VTE)是严重颅脑损伤(TBI)后的严重并发症，但是，由于担心颅内出血(ICH)的发展，抗凝剂的预防性使用仍存在争议。我们主要检查了创伤中心的抗凝药物预防措施，并确定了按抗凝药物起始时间分类的VTE和ICH进展风险评估。

患者和方法：对入院为I级创伤中心的重度TBI连续患者进行了为期1年的前瞻性分析。另外，我们系统地回顾了文献，以鉴定严重TBI后对VTE和抗凝预防的研究。

结果：包括64名重度TBI患者。83％的患者接受了抗凝剂预防，在67％的患者中，TBI≥3d开始接受抗凝治疗。院内VTE发生率为16％，接受早期(3d)和晚期(≥3d)预防的患者之间没有显着差异(10％对16％)。两组间ICH进展率相似(0％vs.7％)。我们的系统评价确定了5项研究，其中VTE发生率为5-10％(有预防)，11-30％(无预防)。任何研究均未报告抗凝预防时机对ICH进展的影响。

结论：VTE是重型TBI后的常见并发症。预防性抗凝通常是在伤后晚期(≥3天)开始。随机试验是合理的，对于为抗凝治疗的最佳时机提供实践指导是必要的。

介绍

颅脑外伤(TBI)是一个主要的健康问题，每年的住院率估计为73/,。除了与严重的TBI相关的高死亡率外，在初始损伤后幸存的患者还具有发生静脉血栓栓塞(VTE)的高风险。VTE风险的增加是由于脑损伤引起的组织因子和其他促凝剂水平升高以及长期静止卧床所致的高凝性。VTE与TBI患者中明显的发病率和死亡率相关。在各研究中，TBI患者中VTE的发生率差异很大，报道的比率在5％至54％之间。

大多数有静脉血栓栓塞危险的住院病人的护理标准包括抗凝血预防。然而，预防严重TBI的最佳方法仍不清楚。值得注意的是，抗凝预防可能增加TBI后颅内出血(ICH)进展的风险，因此医生往往延迟抗凝预防的启动。虽然以前的研究已经评估了TBI后静脉血栓栓塞的风险，但很少有研究专门针对严重TBI患者人群或考虑抗凝预防对这一人群中VTE和ICH进展率的影响。此外，其他研究已经描述了VTE和ICH进展的可变率，可能是由于患者选择的异质性、结果测量定义的差异和预防措施的不同。

我们观察性队列研究的目的是评估严重TBI后VTE和ICH进展的发生率，并评估加拿大最大一级创伤中心的抗凝预防实践模式。我们还对文献进行了系统的回顾，以确定对严重TBI患者进行VTE预防的研究。

患者和方法

观察队列

研究参与者

我们前瞻性筛选了年10月1日至年9月30日在Sunnybrook健康科学中心(一级创伤中心)住院的连续急性TBI患者。如果患者有严重的TBI，即从受伤到ICU入院时GCS最高≤8，则纳入研究。我们排除了在脑外伤48小时内死亡的患者。我们当地的做法是在入院时为所有患者提供血栓栓塞抑制(TED)长筒袜，并在治疗医师(神经外科医师和重症监护医师)认为ICH风险较低时开始使用依诺肝素进行抗凝预防。

数据收集

收集所有患者的资料如下:TBI日期、入院日期、年龄、性别、损伤至ICU入院时GCS最高、损伤机制、神经外科干预。所有患者在入院时都接受了CT头部扫描。随后的CT扫描由临床医生自行决定。脑出血的进展被定义为CT头部扫描增加出血的放射学证据，由不知道血栓预防存在或不存在的神经放射学家确定。所有患者均将常规多普勒超声评估DVT的时间定在7±3天。如果临床怀疑有静脉血栓栓塞，治疗医师可自行决定是否进行额外的多普勒超声和PE检查。我们收集了住院期间实施的抗凝血血栓预防的类型和时间(起始时间3天vs≥3天，或无预防)。我们选择了3天作为时间点的分界点来定义早期和晚期启动，与之前的研究类似。在诊断为静脉血栓栓塞后，没有预先进行抗凝治疗而接受抗凝治疗的患者被归类为“无抗凝治疗”。有关数据收集的进一步细节，请参阅附录A中的补充资料。

分析

使用R版本3.4.2进行统计分析(R统计学计算基金会，维也纳，奥地利)。我们用描述性统计来描述人口。VTE的发生率被定义为多普勒超声发现的近端DVT或CT胸部肺栓塞患者的比例。ICH进展的发生率被定义为在重复CT脑扫描中有明确的影像学证据表明出血增加的患者所占的比例。Fisher’s确切试验用于比较早期和晚期血栓预防组VTE、ICH进展和住院患者死亡率。两组均数比较采用t检验，所有检验均为双侧检验，p值0.05为差异有统计学意义。

伦理

这项研究得到了Sunnybrook健康科学中心研究伦理委员会的批准。本研究获得了受试者的知情同意。

系统综述

从数据库建立到年4月，我们搜索了MEDLINE、EMBASE和WebofScience，以确定英语语言研究对严重TBI患者的抗凝血血栓预防的检查。系统回顾检索策略/方法的详细描述见附录a。

结果

研究人群

在为期一年的研究期间(年10月1日至年9月30日)，共确定了74名连续的严重TBI患者。其中，10名患者(14%)在入院后2天内死亡，并被排除。与其他组相比，这些患者的初始GCS较差(3.6±1.3vs5.0±1.9;p=0.03)，死亡前均未进行抗凝血预防。最终纳入最终分析的64例患者(附录A;附图A.1)。患者统计资料见表1。

35名患者(55%)在入院后第7d接受了手术治疗:27名患者(42%)接受了去骨瓣减压术或开颅血肿清除术，8名患者(13%)接受了ICP监测或EVD作为唯一的手术干预。1例患者因外伤性假性动脉瘤行球囊及盘绕封堵术。在入院第一个7d需要手术治疗的患者中，TBI的31人(89%)在2天内接受了干预(图1)。

VTE预防凝血

大多数患者(53；83％)在住院期间接受了抗凝预防。所有这些患者均接受了体重调整剂量的皮下依诺肝素(10mg/0.1mL)。几乎所有患者(94％)每天接受40毫克，其余患者每天接受30毫克至每天两次60毫克之间的剂量。与接受早期或晚期预防的患者相比，未接受抗凝剂预防的患者年龄更大，住院死亡的发生率更高，但是，两组之间的GCS差异无统计学意义(表1)。此外，未接受抗凝剂预防的患者入院期间进行CT头颅扫描的可能性较小，这可能是由于早期死亡的发生率较高。图2显示了接受依诺肝素治疗的患者开始抗凝治疗的时间。在三分之二(43；67％)的病例中，依诺肝素在TBI后≥3d开始，大多数(39；74％)在7d内开始抗凝预防。7天后才开始进行抗凝预防的患者为4名(7.5％)。

结果

VTE的诊断

8名患者在入院后7天内死亡，因此没有进行多普勒扫描。其余56例患者中，有50例(89%)接受了多普勒扫描;47例(84%)在7±3d内，3例(5%)在11-13d之间，只有6例(11%)在住院期间没有记录多普勒。

10名患者(16%)在住院期间发生静脉血栓栓塞;其中DVT7例，PE2例，DVT与PE同时发生1例(表2)。图2).Most(8;80%的VTE患者在诊断为VTE之前就开始服用依诺肝素。表3总结了住院期间发生静脉血栓栓塞的患者的特征。接受早期和晚期抗凝预防的患者中VTE的发生率没有显著差异(16%vs10%，p=0.99)。

ICH的发生

在接受抗凝剂预防的患者中，依诺肝素启动后有3(6％)个ICH患者发生，所有患者均处于晚期预防类别，只有1例导致抗凝剂预防的停止(表2)。所有三名患者在入院一天之内进行重复CT扫描均具有ICH发生的证据。但是，其中一名患者在开始抗凝治疗之前的随后CT扫描中表现出稳定性。在开始抗凝治疗后，没有接受早期抗凝治疗的患者中没有ICH的发生。

死亡率

12名患者(占19％)在住院期间死亡(表2)，死亡前均未发现VTE。这些患者中有6名(50％)在入院一日之内通过重复头部CT扫描就具有ICH进展的证据。初次入院扫描后有3例死亡的患者(25％)未获得CT扫描。TBI后3至22d死亡(中位数5.5d)。早期接受抗凝剂预防的患者与晚期接受抗凝剂的患者之间的死亡率没有显着差异(10％vs9％，p=0.99)。

综述

我们的搜索产生了个摘要，其中30个摘要被选中进行全文审查。最终有5篇文章符合纳入标准(附录B；补充材料中的表B.1)。其中两项研究对结果进行了前瞻性测量，其余涉及图表或数据库审查。一项研究的质量较差，而中级的则为4项(附录B；补充材料中的表B.2)。所有研究都提供了重度TBI患者特有的VTE发生率的估算值。只有两项研究包括针对DVT筛查的系统方案，而一项研究包括针对PE的常规筛查。在一项研究中，已有关于开始抗凝预防后ICH发生率的数据，而没有研究包含系统的ICH筛查方案。

Gersin等人报道具有顺序加压装置的患者的PE率为29％，而未接受预防的患者为11％。在这项研究中，每周重复进行V/Q扫描，可能导致较高的PE检测率。Praeger等人指出，无论预防状况如何，所有患者中DVT的发生率均为10％，PE的发生率为10％。Dengler等人研究发现例接受普通肝素(UFH)的患者的DVT发生率相似(8％)，而33例未接受预防的患者的DVT发生率更高(30％)。这项研究报告说，接受抗凝剂预防的患者的ICH进展率为10％，而未接受抗凝剂的患者为0％，但是，研究人群仅限于使用侵入性ICP监测器的重度TBI患者。Byrne等人进行的最大的一项研究显示，延迟抗凝预防治疗(72h；n=)的患者与早期抗凝预防治疗(72小时；n=)的相比DVT(7.9％vs4.2％)和PE(2.4％vs1.1％)的发生率几乎翻倍。随后的一项基于类似患者队列的研究发现，与UFH相比，接受LMWH抗凝剂预防的患者的PE率显着降低(1.2％对2.4％)。

讨论

尽管严重的TBI后发生VTE的风险很高，但该患者人群中抗凝预防的最佳方法仍不清楚。我们对加拿大最大的创伤中心的重型TBI患者的VTE发病率进行了为期1年的前瞻性分析。这些患者中近70％的患者在TBI后开始≥3d的抗凝预防。观察到的院内VTE发生率为16％，早期(10％)和晚期(16％)预防开始之间无显着差异。这些VTE事件均与住院患者的发病率或死亡率无关。早期的抗凝预防与ICH病情恶化的发生率无关。我们的研究代表了对重度TBI患者使用标准化检测方案进行的VTE率的首次分析，该协议还包括通过抗凝预防开始时间对VTE和ICH进展进行风险评估。

在我们的研究中，有17％的患者从未接受过抗凝预防。这些患者年龄较大，受伤后第一周几乎死亡80％。在接受抗凝剂预防的患者中，起始时间在受伤后1至20天之间，其中81％在3天后接受预防。我们的发现与以前的报道相吻合，表明在TBI患者中抗凝药物的启动通常会延迟，这主要是由于担心ICH进展的风险。

基于对文献的系统评价，我们确定了另外5项研究，这些研究专门报道了严重TBI患者的VTE率。其中大多数方法存在局限性，样本量小，未包括检测VTE的标准化方案，未提供ICH进展率或接受早期和晚期抗凝治疗的患者之间的结局比较。许多研究被排除在外是因为它们仅提供了TBI不同严重程度的汇总数据。与我们的系统评价不同，以前有关TBI后使用抗凝剂的评论并未将搜索限于重度TBI患者，因此包括了大量研究。在我们系统评价中包括的所有研究中，未接受抗凝预防的重型TBI患者中VTE的发生率接近30％，而接受预防性治疗的患者中VTE发生率为5-10％。与本评价中检索到的大多数研究相比，我们自己的队列在接受抗凝预防的患者中发生VTE的发生率较高(15％)，这可以通过在我们的研究中使用标准化的DVT检测方案来解释。

确定开始抗凝预防的最佳时间的证据仍然有限。但是，启动预防措施的延迟可能导致更多的VTE事件。尽管我们发现晚期抗凝预防组的VTE发生率比早期组高，但在统计学上没有统计学意义。最近的一项多中心数据库研究表明，早期抗凝治疗(3d)在降低严重TBI患者的VTE中具有明显的益处。对中度至重度TBI的系统评价还发现，与入院后24小时相比，早期抗凝(72h)与后期开始相比在VTE预防中更有效。相反，一项综述结合了来自23项有关VTE预防的研究数据，在所有严重的TBI发现抗凝剂预防至少延迟至伤后4d后DVT的发生率并未显着增加。但是，该分析显示VTE的增加，延迟时间超过7天。最近的一项包括21篇文章在内的系统综述发现，对于创伤稳定、出血风险低的患者，在TBI后24至48小时内进行VTE预防可能是安全的。然而，这些先前的综述汇总了不同程度的创伤性脑损伤的数据，因此这些发现可能不能推断出严重的创伤性脑损伤人群。Scales等人进行了决策分析，发现TBI≤24h时给予抗凝预防无明显优势。然而，这项分析并没有考虑到预防的延迟，也不局限于严重的TBI患者。

早期抗凝预防的益处必须与出血进展的风险仔细权衡。本队列中有3例(6%)在抗凝启动后发生ICH进展;所有这些都是在后期入会组。只有一项先前的研究报道了重度TBI患者在开始抗凝治疗后ICH的进展，估计其发生率为9.8%。在混合严重程度的TBI患者中，低分子肝素启动后出血进展率为1.5-14.5%。我们没有发现早期预防和晚期预防在出血进展率上有显著差异。同样，Kim等人在对76例TBI患者的回顾性分析中发现，早期(72h)和晚期(≥72h)低剂量肝素抗凝预防启动期出血进展和VTE发生率无明显差异。此外，对例有脑出血证据的TBI患者的回顾性研究发现，72h内给予依诺肝素与更晚些时候相比，出血进展无明显差异;然而，这项研究并没有将他们的分析局限于严重的创伤性脑损伤患者。仔细选择病人可能至少部分地解释了缺乏重要发现的原因。

开始早期预防性抗凝治疗的决定取决于多种因素，包括外伤和医院经验。在这些因素中，初始重复CT扫描的出血稳定性似乎是关键考虑因素。在随访CT上有早期出血进展迹象的TBI患者中，早期抗凝药物的预防可能与出血进展的风险增加有关。然而，这些患者更可能独立于预防而进展。相反，具有稳定扫描的个体可能适合于早期开始抗凝预防。的确，我们发现在抗凝治疗开始后有出血进展的3例患者中，所有患者在入院一日之内重复进行CT扫描均具有一定程度的ICH进展证据。Phelan等进行了迄今为止唯一的RCT，以检查轻度至中度TBI(n=)后早期VTE抗凝药物预防的安全性。在低危TBI患者中定义为不需要神经外科干预，不符合任何经修改的伯尔尼-诺伍德标准且有稳定出血迹象的低危TBI患者，在受伤后24小时内开始依诺肝素不会增加放射线照相术进展性出血的风险在24小时重复CT。但是，由于该试验检查了出血进展为“低风险”的患者，因此该发现可能无法推断为严重的TBI。但是，一旦在成像上建立了稳定性，抗凝剂预防的尽早启动可能不会导致ICH进展。未来的RCT检查早期预防的潜在益处以及严重TBI患者对ICH进展的影响，对于指导临床决策至关重要。

我们的分析解决了先前研究中存在的一些局限性。首先，这项研究包括了所有连续向我们机构提交的严重TBI患者，从而避免了选择偏差，并为这一人群提供了具体的数据。由于严重的TBI与更大程度的损伤、更差的预后和出血以及延迟的行走时间相关，这些患者构成了一个独特的人群，值得单独分析。此外，这是首次使用标准化检测方案对严重TBI患者的静脉血栓栓塞率进行分析，其中还包括根据抗凝血预防时机对静脉血栓栓塞和脑出血进行分类的风险评估。

这项研究也有局限性值得讨论。主要的局限性是样本量小，没有足够的能力根据抗凝剂预防的开始时间(保护或伤害)来检测微小但可能在临床上具有重要意义的差异，或者无法确定抗凝剂后VTE发育或ICH进展的预测因子。该研究不包括在转入康复，医院或出院后诊断出的VTE。因此，我们观察到的VTE发生率可能低估了真实价值。此外，由于我们中心在所有患者中均使用TEDs作为ICH患者的机械预防措施，因此我们无法确定机械预防措施对VTE发生率的影响。入院后CT的数量取决于患者的个别症状和医师的判断。尽管大多数患者随后进行了一次或多次CT扫描，但开始预防的时间因患者而异，并且由于临床稳定性，开始抗凝治疗后16例患者(25％)没有进行进一步的CT扫描。此外，ICH进展的标准尚未明确定义，而是基于放射科医生的影像学报告，他们不知道是否使用了抗凝剂。

结论

虽然静脉血栓栓塞是严重创伤性脑损伤后的常见并发症，但考虑到可能的出血进展，抗凝血预防常常延迟(≥3d)。此外，介入性盲法、随机试验是合理和必要的，以提供实践指导的最佳时间开始抗凝血预防，以及由此对该患者群体的安全性和有效性的影响。

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