SIR肝脏恶性肿瘤栓塞化疗质量改进指南

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引言

经导管肝动脉治疗是肝脏肿瘤病人的重要治疗手段。经肝动脉栓塞化疗和栓塞治疗-经动脉肿瘤局部介入治疗的原型-过去40余年在各种原发性和继发性肝恶性肿瘤得到认可和应用，并且在当今介入放射领域得到推广。因此，通过建立治疗指针依从性，手术成功率，不良事件发生率的阈值水平确保病人选择，手术实施和结果质量。质量保证是实施高质量，高效率，和价值驱动介入放射学治疗的关键。这些更新的指南，是上一版指南的延伸，通过应用质量改进方案评估经动脉栓塞化疗和栓塞治疗的临床实践中进一步发展成熟。

肝肿瘤的临床背景

肝细胞肝癌

肝细胞癌约占原发性肝癌的85-90%，在全世界范围内引起并发症发生和死亡的重要原因。其发生率不论美国，还是全世界都在上升，每年新增诊断和死亡病例超过70万。尽管外科切除代表了根治性治疗，因为进展期多处病变，肝外肿瘤负担过大，肝功能储备差，门脉高压，全身功能状态差也仅有少部分病人适合肿瘤切除治疗。使用外照射放疗受限于正常肝组织耐受性差，立体定向治疗还处于初步阶段，与肝动脉栓塞化疗相比积累的数据还很少。

分子靶向治疗如索拉非尼和瑞戈拉非尼，虽然优于一般支持治疗，在肝细胞肝癌的治疗上也仅仅显示轻度有效。肝移植对于局限的肝细胞肝癌病人是最佳的根治性治疗方法(如米兰标准:单个肿瘤＜5cm或3个肿瘤，每个直径＜3cm)，然而器官供不应求。鉴于上述治疗限制，大多数HCC病人必须寻求微创的，影像引导的介入放射局部治疗，诸如经动脉栓塞化疗，并且从HCC姑息性治疗目的来看，动脉栓塞治疗是有效的。或作为肝移植的降期，过渡性治疗也显示了相似的疗效。因此，肝动脉局部治疗获得了无数肝病学会和肿瘤学会的认可，并且成为HCC病人管理的重要组成部分。

肝内胆管细胞癌

肝内胆管细胞癌(ICC)代表了胆管细胞癌一个解剖亚型，第二常见的原发性肝恶性肿瘤，肿瘤发生学上定义为肝内周围胆管肿瘤。在美国，每年发病率约0.58-0.85/10万人，在姑息性全身治疗下，该病平均生存时间最短，约5-13个月。这类病人可能从局部治疗中获益，如不可切除的，转移的，或术后残留的ICC可通过肝动脉栓塞化疗。

转移性肝癌

神经内分秘肿瘤(NETs)，是来源于内分秘系统散发的或遗传性的一大类肿瘤，发病率约5.25/10万，类癌是最常见的神经内分秘肿瘤，以肺和胃肠道多见，胃肠道神经内分泌肿瘤转移到肝的占85%，对功能性神经内分泌肿瘤常常引起腹泻或一过性潮红。对大多数转移性神经内分泌肿瘤，系统性治疗作用有限，由于不能手术的病人大多多发，所以动脉栓塞化疗或栓塞治疗可以发挥重要作用。

结肠癌在美国是第三大恶性肿瘤，而且是肿瘤相关死亡频率第二的肿瘤，大约1/4的结肠癌病人诊断时就有远处转移，而肝脏是最常见的转移部位，而且是结肠癌相关性死亡最常见的原因。尽管对于局限的结直肠肝转移，手术可提供治愈机会，但也只有20%的结直肠癌肝转移适合手术治疗，并且仅仅一小部分了可实际上获得治愈。氟尿嘧啶联合奥沙利铂(FOLFOX)和/或伊立替康(FOLFIRI)的系统性化疗加生物制剂为结直肠癌的标准治疗方案，然而，许多病人对此无反应或继续进展，而局部治疗可能有利。最近，铱-90放射性栓塞治疗在抢救性或前线治疗环境下显示出可延缓肿瘤进展的良好前景，动脉栓塞化疗在这种情况下也显示出治疗潜力。

葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼恶性肿瘤。发病率是4.3/百万，典型病变主要表现在眼部，尽管原发肿瘤得到有效治疗，在诊断后2-5年内仍有50%发生远处转移。以肝脏为主的转移约占70-90%，其中只有不到10%适合手术。系统性化疗的有反应率不到10%，肝转移后中位生存时间2-9个月。在这种情况下，动脉栓塞化疗，栓塞治疗和免疫栓塞治疗-刺激全身免疫系统延迟肝外转移，控制肝内转移-代表了潜在受益的治疗选择。

定义/术语

尽管实践医生应当尽力获得完美结果，而事实上所有医生都将不同程度错失这种理想。因此，指征阈值应当用于评价运行的质量改进计划。作为这些指南的目标，阈值是指征的一个特定水平，它将促使内部审查。手术阈值或总体阈值指一组手术相关的指征，如大的不良事件。各不良事件可能关联特殊不良事件相关阈值。当测量对象如手术指针和成功率在阈值以下，又或超过阈值，应当启动审查程序并做出整改。例如，脓肿发生率是动脉栓塞质量测量的一项指标，如果其值超过规定的阈值(在这一问题上是2%)，应当在部门内启动审查政策和程序，确定原因，实施降低不良事件的改进措施。阈值可能与这儿列出的有所变化，如，在特定中心的每个病人，可能因为转诊模式和入选因素不同而有不同的阈值。因此，设定一个广普的阈值非常困难，每个中心应当根据自己的质量改进计划做出或高或低的改变。

定义

相关肿瘤及治疗术语(比如指数肿瘤，影像引导手术，影像引导经导管肿瘤治疗及治疗周期)在以前已经定义。本文件其它术语或相关手术定义如下:

肝脏优势肿瘤，指仅仅发生在肝脏的，或主要发生在肝脏的恶性肿瘤，极有可能致死致残。

传统灌注栓塞化疗定义为融合单个或多个化疗药物加或不加碘油(乳化剂及造影剂)加或不加同期栓塞(栓塞剂如明胶海绵，聚乙烯醇，校准微球)。

经动脉药物洗脱栓塞(DEE)定义为化疗药物负载或吸收到校准微球上，其目的是促使药物在体内缓慢释放。

经动脉栓塞(TAE)是指使用栓塞剂如明胶海绵，聚乙烯醇或校准微球栓塞载瘤动脉。

免疫栓塞定义为经动脉注入免疫刺激药物(包括粒细胞集落刺激因子，或白介素2等细胞因子，目的是刺激免疫系统杀肿瘤细胞或免疫效应细胞)，其目的是直接杀死肿瘤细胞，也可同期联合(碘油或明胶海绵)栓塞治疗。临床实践中肝脏免疫栓塞治疗的一个实例是粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子/乙醇化碘油乳化，随后明胶海绵栓塞治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移。

诊治流程图/决策图

一般资格标准

手术指征及病人评估

肝动脉栓塞化疗或栓塞治疗适合于肝脏病变为主的肝恶性肿瘤，且不适合行根治性手术治疗，或作为肝移植前的过渡治疗或降期治疗。病人应当在肝动脉栓塞化疗或栓塞治疗前到放射介入门诊接受咨询，确定是否适合介入治疗及预期手术结果。术前病人应当进行影像学评估(术前30天)，包括增强CT，MRI，PET-CT等各种形式的联合。肿瘤大小，形态(如局部包裹性或侵润)，肿瘤负荷(肿瘤侵犯正常肝组织的百分比)，肝尾状叶位置和病灶的单叶或双叶特性，是否存在肝外病变以及门静脉系统的通畅性(门静脉血栓形成或肿瘤侵润)，这些测定结果可用于评估术后预后。尽管对门静脉血栓病人的肝动脉治疗是安全的，但保持门静脉通畅或丰富的向肝侧枝血管可优化治疗结果。病人机能状态应当使用标准量表(如东部合作肿瘤学小组评分ECOG)进行评估。术前评估应当结合实验室评估，包括完整的血细胞计数，凝血酶原时间和标准国际化比值，肝肾功能，相关肿瘤标志物(甲胎蛋白，糖类抗原CA，5羟基吲哚乙酸，癌胚抗原，嗜铬粒蛋白)。

手术禁忌症

尽管没有动脉栓塞化疗和栓塞的绝对排除标准，已确定的相对禁忌症包括无法进行血管造影(由于无法纠正的血小板减少，凝血功能障碍，肾功能不全，含碘造影剂严重过敏)，肝功能失代偿，或肝功能不全(如总胆红素＞3mg/dl)，一般状况差(如ECOG评分≥3)，肿瘤负荷重(例如＞50%正常肝脏被肿瘤替代，肿瘤弥漫性侵润性生长)，胆管异常(闭塞，胆肠吻合口，或留置胆道支架)，活动性的全身感染，门静脉主干血栓，预计寿命＜3月(如因为显著的肝外疾病)，对肝动脉灌注化疗药物禁忌，肝动脉血流差(因为闭锁的或损伤的肝动脉)和上一次手术耐受极差。

特殊恶性肿瘤的合格标准

肝细胞肝癌

肝动脉栓塞化疗和栓塞治疗在肝细胞肝癌的适应征标准跨度较大，包括治疗，姑息性治疗目的，或降期治疗及肝移植的过渡性治疗(表1)，治疗分配主要取决于肝肿瘤多学科会诊，通常使用巴塞罗那肝癌临床分期标准BCLC(表2)作为治疗分配的纲领。尽管从发表的治疗指南标准来看，靶向导管治疗被指定为B期病人。而0，A，C，D期病人并不构成排除标准，因为动脉栓塞化疗和栓塞治疗对解剖条件(中心肿瘤)或技术(CT或超声不显著的肿瘤)不适宜热消融的0/A病人提供可能的确定性治疗，或对A期病人肝移植过渡治疗，对C/D病人的姑息性治疗。最近，香港联合肝癌分期系统(表3)被提倡用于备选肝癌治疗分配方案。

在潜在的肝移植受体，当肝移植等待时间预计超过6个月时，从移植等待名单上退出率将会增加，栓塞化疗可能将病人降期至米兰标准外，从而保持其移植受体资格。经动脉栓塞化疗也用于肝移植术后肝内复发的治疗研究。在有限经验内，肝动脉栓塞化疗被认为是较大肝肿瘤的有效治疗，而且是肝切除术后的有效辅助治疗。但是在新辅助治疗时，并没有显示出改善无病生存率。

在肝细胞肝癌的治疗上，传统的栓塞化疗和DEE都可以有效使用。肝细胞肝癌病人也可以考虑经皮消融治疗或系统性治疗+栓塞化疗。许多动脉栓塞化疗可治的病人，也可以通过其它动脉途径治疗，包括Y90放射性栓塞。目前，联合治疗选择，同期或选择性治疗应当基于病人，肿瘤和操作者因素综合考虑。比如肝脏储备，全身功能状态，肿瘤大小，数量，分期，形态，分布，负荷，血供，有无门静脉受侵犯以及机构，操作者经验，专业程度和喜好。

肝内胆管细胞癌

动脉栓塞化疗和栓塞治疗的临床指针包括外科无法切除或无法手术的以肝脏为主的肝肿瘤。重要的考虑是存在道道梗阻，这类病人有感染不良事件倾向并且会增加胆源性脓肿的风险。尽管胆道重建手术，胆道支架植入或乳头切开可减轻胆道梗阻，这类病人由于肠道微生物定植脓肿形成的几率仍然很大。尽管先前的胆道治疗并不能成为肝动脉治疗的禁忌，这类病人在术前应当使用光广谱抗菌药物消除这种风险，和肝细胞肝癌治疗一样，这类病人也可以通过Y90治疗替代肝动脉栓塞化疗或栓塞治疗。

转移性NET

适应症一般是外科无法切除，有临床症状的NETs(神经内分秘肿瘤)，大多数有症状的原因是内分秘激素的分泌和或大量的多发转移，后者也限制了手术和经皮消融治疗。尽管开始常常使用生长抑素治疗，栓塞化疗或栓塞治疗可持久消除内分泌激素症状。很大一部分激素活跃的肝转移肿瘤同时存在肝外病变。因此，因为栓塞治疗可减少或消除症状，对于减轻症状可行，不应当阻止这类病人的栓塞治疗。值得一提的是，对大量肝内转移，即便没有症状，也应当栓塞化疗或栓塞治疗。肝转移神经内分秘肿瘤同样可以使用Y90放射栓塞治疗。

CRC肝转移

尽管目前还没有结直肠癌肝转移病人选择的正规指南，大多数发表的文献也仅仅对如下病例进行治疗:肝转移病灶不能外科切除，不适合热消融，累及范围＜50-60%，80%以上肿瘤负荷在肝脏。肝功能和一般情况良好。

葡萄膜黑色素瘤肝转移

与肝脏其它恶性肿瘤一样，拟行介入治疗的指针主要包括肝脏为主的恶性肿瘤，肝功能和一般情况良好。

其它转移瘤

其它以肝脏为主要转移部位的肿瘤包括软组织肉瘤如胃肠道间质瘤，乳腺癌，生殖系统恶性肿瘤。主要征对局部肿瘤进展而对系统性治疗反应差的病人。

术前考虑的问题

风险分层

风险分层常用的评分系统包括Child-Pugh量表(表4)，肝癌意大利评分系统，和终末期肝病评分模型。在肝细胞肝癌的远期生存率预测上Child-Pugh评分系统优于终末期肝病评分模型。Child-Pugh分级A或B的病人且白蛋白＞3.4g/dl，可明显改善预后。而肝癌意大利评分系统＞2和终末期肝病评分模型＞2是生存率的负性预测指标。对于各独立参数的异常范围，胆红素的阈值是3mg/dl。最近，在肝动脉灌注栓塞治疗生存率预测上，白蛋白结合胆红素分级由于Child-Pugh分级系统。治疗后生存率最佳预测系统目前还没有明确，结果预测参数的研究还在进行。最后需要指出的是，尽管应当考虑个体病人手术诱发的不良事件风险，动脉灌注栓塞治疗也有其相对禁忌症，但总体而言该技术还是安全的。

手术准备

术前需要