生物可降解冠状动脉支架研究及应用进展连

生物可降解冠状动脉支架研究及应用进展（连载之二）

无聚合物药物洗脱金属支架

何国祥第三医院

第三代药物洗脱支架（DES）即生物可降解支架（biodegradablescaffolds，BDS）。BDS改进了支架平台和抗增殖涂层、取消了聚合物或采用生物可降解聚合物、或完全生物可降解支架。本文仅就其中无聚合物药物洗脱金属支架作一介绍。

1.第二代DES的局限性与BDS的背景

第二代DES的长期安全性和有效性仍存在局限性。最重要的是1年后迟发性IST。鹿特丹队列研究（n=）随访了“现实世界”用依维莫斯洗脱支架（EverolimusElutingStents，EES）治疗4年患者的肯定和可能的IST发生率为6.3%，很晚期支架内血栓（VLIST）为2.0%，1年后IST的年风险率为0.67%。HORIZONS-AMI、LEADERS、SYNTAX和SIRTAXLATE研究的VLIST年风险率类似：0.6–0.85%。其次是ISR，ISR的年度靶病变血运重建（TLR）率1.3%，1年后，从1年时的3.5%增加至5年时的8.6%。第二代DES后期ISR和IST的机制包括支架内血管内膜粥样硬化、血管内膜增殖、血管壁持续的炎症、继发于支架异位或断裂的支架杆及/或聚合物未被新生血管内膜覆盖。而支架带有的聚合物超过其短期功能而持久地存在是这些机制的关键。

此外，第二代DES植入后使非侵入性成像如CT和MRI技术的使用受到限制；给未来必要时采用外科手术或经导管进行再次血运重建造成困难；对原生态的血管流体动力学和血管活性的长期损伤；慢性炎症、延迟内皮化、和需要6个月以上的双重抗血小板治疗(DAPT)。而新兴的BDS旨在克服上述局限性。

2.无聚合物药物洗脱金属支架

无聚合物药物洗脱金属支架（Non-polymericDrugElutingMetallicStents）由金属合金和抗增殖药物直接浸渍组成，消除了聚合物涂层，设计成具有抗增殖剂的优势而又具备BMS的安全性。因为没有聚合物涂层，为出血高危患者提供了如同指南提出的BMS很短（≤1个月）的双抗血小板治疗（DAPT）疗程。这类支架有YukonSES(Translumina,Hechin-gen，德国)、VESTASyncSES(MIVTherapeutics，美国亚特兰大)和BioFreedomBES(BiosensorsEuropeSA，Morges，瑞士)等。

2.1.YukonSES

无聚合物的dual-DES利用Yukon支架平台，与第2个抗增殖药普罗布考（强有效的抗氧化剂）联合，旨在减少内膜增殖。已进行双盲、随机、多中心的ISAR-TEST2和ISAR-TEST5两项研究表明，与Cypher和第2代Endeavour左他莫斯涂层支架（Zotarolimus-elutingstent，ZES)比，显著减少6个月影象学IRS(11.0%vs.19.3%，p=0.)、支架内LLL(0.23mm±0.50mmvs.0.58mm±0.55mm，p＜0.)、和TLR(6.8%vs.13.6%，p=0.)。但2年的临床转归没有显著差异。

2.2.VESTAsync支架

联合不锈钢平台和纳米多孔技术、用羟磷灰石(生物相容性的水溶性结晶磷酸钙)与55μg西罗莫司（雷帕霉素）混合物做表面涂层。雷帕霉素在植入后最初3个月完全释放，羟磷灰石则将稳定4个月以上。VESTAsync支架的安全性和有效性已在VESTAsyncIFIM试验中评估。共15例单一denovo冠状动脉病变，9个月支架内LLL是0.36mm，随访1年无MACE。最近的随机VESTAsyncII研究（N=50)，8个月时支架内LLL（0.39mm）显著低于BMS组(N=25)的0.74mm（P=0.03）。随访2年无IST证据。

2.3.BioFreedom支架

Biolimus-A9涂层的BioFreedom支架FIM研究显示与TAXUSLiberte支架比，12个月支架内LLL(0.17mm±0.22mmvs.0.35mm±0.22mm，p=0.)更少，2年的MACE率(6.8%vs.10.0%，p=NS)无显著差异。即将进行的LEADERS-FREE研究，将在例出血高危病人中随机比较BioFreedom与GazelleBMS的I级终点和MACE率、由临床表现驱使的TLR，了解前者的优越性，而病人仅用1个月DAPT。

2.4.纳米+支架

纳米+(Nano+)支架(乐普，中国北京)系无聚合物不锈钢支架，用雷帕霉素(2.2μg/mm2)涂层在支架表面的纳米孔，支架杆上孔穴的平均直径nm,规划药物的80%于植入后30天内释放。Bicare支架是另一个无聚合物纳米孔DES，使用雷帕霉素和普罗布考做纳米孔涂层。此两种支架的设计类似，唯一的区别是所用药物不同。BicareFIM研究纳入30例denovo病变，4个月时支架内LLL是0.14mm，由OCT检查的支架杆的血管新生内膜组织覆盖率是98.3%。

2.5.Cre8支架

Cre8支架(CID,Saluggia，意大利)由一层超薄(0.3μm)碳（i-晶碳烤瓷膜，i-Carbofilm,CID)完整地涂层。由雷帕霉素(0.9μg/mm2)与长链脂肪酸组成的赋形剂混合装载入支架杆上的储藏囊而实现涂层、调节药物的释放。雷帕霉素的完全释放将在支架植入后3个月内。NEXTFIM研究将例随机分为Cre8(N=)或TAXUSLiberte’PES(N=)两组，术后6个月的I级终点：支架内LLL在Cre8组（0.14mm）显著低于PES组（0.4mm），P＜0.0。2年累计MACE[心脏性死亡、心肌梗死（MI）、TLR]率：Cre8组（6.7%）与PES组(7.1%)无显著差别。每组仅各1例肯定的晚期IST。另一项入选例的注册研究正在进行。

2.6.FOCUSnp支架

FOCUSnp支架(Envision;Surat,印度)平台具有一个新奇的载体：双层磷脂纳米颗粒将雷帕霉素封装。被封装的雷帕霉素是涂层在支架和球囊的表面(3.0×16.0mm系统上含雷帕霉素μg)。雷帕霉素被程序控制于28天内完全释放。然而,组织中雷帕霉素的高峰浓度在最初24小时内。临床前研究显示28天和90天支架内LLL和炎症记分与CypherSES类似。相关的FIM研究即将完成。

3.展望

与第一、二代DES相比，BDS显示减少VLIST，改善长期预后，许多试验仍在进行中。血管造影、血管内成像和临床数据显示了这些新技术的可接受性、安全性和有效性。然而，目前尚不清楚是否可将VLIST减少至最少，尤其是这些晚期事件也在接受BMS治疗的患者中被观察到，鉴于这些并发症致命的严重后果，目的应当是根除、而不是使这些VLIST事件最少化。BDS与DES技术之间具有根本的理念区别：BDS旨在从永久性的“金属牢笼”中“解救”出靶血管，因此，BDS技术在植入血管腔内的支架可降解方面具有理论优势。BDS也促进了血管舒缩功能的恢复，间接促使血管完整性的恢复，这种治疗的全过程被命名为“血管修复性治疗”。

从生理角度考虑，如果血管内没有僵硬的金属支架，会有利于血管功能、自适应的剪切应力、和后期血管腔的扩大、维持和恢复。在支架降解/吸收后，没有了作为血栓的触发因素，如永久聚合物、支架杆未被血管内皮覆盖等。没有了外来材料，也可减少未来治疗选择的担忧，如对可能需要CABG手术和再次PCI的妨碍、长期DAPT和由此引起的出血并发症。

预期BDS技术不仅消除VLIST的风险，也有助于恢复靶血管的生理功能。在BDS能够被接受作为治疗冠状动脉疾病终极器材以前，进一步技术开发和临床评价是需要的，这一新技术前景被看好，可能成为介入性心脏病学领域的又一场革命。